Undersøgelse af Trappsols farmakokinetik og virkninger på potentielle biomarkører af Niemann-Pick C1 (NPC1)

Det planlagte studie er designet som et fase I, dobbeltblindt, randomiseret, multicenter, parallelgruppestudie baseret på information og data tilgængelig fra administrationen af ​​Trappsol Cyclo via compassionate/named patient use hos patienter med NPC-1, og data om andre cyclodextrinprodukter i den videnskabelige litteratur.

Studiet består af en screeningsfase på op til 4w, en behandlingsfase på 12w og en 4w opfølgning. Det primære formål er at sammenligne plasmafarmakokinetikken af ​​enkelt- og multiple doser af to forskellige niveauer af IV Trappsol Cyclo. Sekundære mål omfatter undersøgelse af HP-β-CD-effekten af ​​forskellige doser af IV Trappsol Cyclo på serum- og lymfocytiske markører for kolesterolmetabolisme og evaluering af Trappsol-koncentrationer i cerebrospinalvæsken (CSF) efter IV-administration, evaluering af virkningen af ​​behandlingen på målinger af neurologisk funktion, herunder ataksi, afasi og saccadiske øjenbevægelser, og behandlingens indvirkning på adfærdsaspekter af NPC-1.

Det er planlagt at rekruttere i alt 12 patienter til undersøgelsen. Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til et af de to dosisniveauer (1500 mg/kg eller 2500 mg/kg; seks patienter pr. dosisniveau). Behandlingen vil blive administreret hver anden uge ved langsom IV-infusion over 8 til 9 timer ved forskellige koncentrationer for at opnå de foreskrevne dosisniveauer. Patienterne vil modtage behandling i i alt 12 uger. Patienter, der stopper før afslutningen af ​​den indledende farmakokinetiske og farmakodynamiske vurdering, vil blive erstattet.

Designet af den foreslåede undersøgelse muliggør således tidlig vurdering af potentielle biokemiske markører for respons, men giver mulighed for en tilstrækkelig doseringsvarighed til at gøre det muligt at vurdere den kortsigtede effektivitet af Trappsol i NPC.

Den maksimale dosis, der foreslås til denne undersøgelse, er under den maksimale dosis, for hvilken der er tilgængelige langtids kliniske data hos 2 patienter (2800 mg/kg ugentligt i 3-5 år). Selvom individuelle klinikere ikke altid har brugt en eskalerende infusionshastighed, tyder rapporterne om infusionsrelaterede reaktioner hos tre patienter på, at dette er en passende klinisk strategi til at mindske risikoen for sådanne hændelser og er i overensstemmelse med doseringsadministration for andre terapeutiske midler. I den foreslåede undersøgelse vil behandlingen blive administreret mindre hyppigt, end der er blevet foretaget i compassionate use. Dette længere doseringsinterval understøttes af ikke-kliniske data, der sammenligner metabolismen af ​​kolesterol hos ikke-menneskelige arter med den hos mennesker; Selvom et doseringsinterval en gang om ugen oprindeligt blev undersøgt hos mennesker baseret på data fra mus, er HP-β-CD-kolesterolmetabolisme/-omsætning i mus 13 gange højere end hos mennesker, hvilket i NPC sandsynligvis oversættes til en 13-fold langsommere akkumulering af kolesterol i humane celler sammenlignet med musens. Derfor er det teoretiseret, at givet den langsommere kolesterolmetabolisme hos mennesker, kan doseringsintervallet være meget mindre hyppigt hos mennesker end hos mus; baseret på, hvad der er kendt om kolesterolmetabolisme hos mennesker og den farmakokinetiske og farmakodynamiske effekt af HP-β-CD i mus, er et doseringsinterval på 2 uger hos mennesker sandsynligvis et godt stykke inden for det terapeutiske doseringsinterval og minimerer også mængden af ​​infusioner, der skal administreres.