- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02939547
Untersuchung der Pharmakokinetik von Trappsol und Auswirkungen auf potenzielle Biomarker von Niemann-Pick C1 (NPC1)
Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von intravenösem Trappsol Cyclo (HP-Beta-CD) bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC-1) und den Auswirkungen der Dosierung auf Biomarker der NPC-Krankheit
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die geplante Studie wurde als doppelblinde, randomisierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase I konzipiert, die auf Informationen und Daten basiert, die aus der Verabreichung von Trappsol Cyclo über Compassionate/Named Patient Use bei Patienten mit NPC-1 verfügbar sind Daten zu anderen Cyclodextrin-Produkten in der wissenschaftlichen Literatur.
Die Studie besteht aus einer Screening-Phase von bis zu 4 Wochen, einer Behandlungsphase von 12 Wochen und einer 4-wöchigen Nachbeobachtung. Das primäre Ziel ist der Vergleich der Plasma-Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen von zwei verschiedenen intravenösen Konzentrationen von Trappsol Cyclo. Zu den sekundären Zielen gehören die Untersuchung der HP-β-CD-Wirkung verschiedener Dosen von IV Trappsol Cyclo auf Serum- und Lymphozytenmarker des Cholesterinstoffwechsels und die Bewertung der Trappsol-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach der IV-Verabreichung sowie die Bewertung der Auswirkung der Behandlung auf Messungen der neurologischen Funktion, einschließlich Ataxie, Aphasie und sakkadischer Augenbewegungen, und die Auswirkung der Behandlung auf Verhaltensaspekte von NPC-1.
Es ist geplant, insgesamt 12 Patienten für die Studie zu rekrutieren. Die Patienten werden 1:1 auf eine der beiden Dosisstufen randomisiert (1500 mg/kg oder 2500 mg/kg; sechs Patienten pro Dosisstufe). Die Behandlung erfolgt alle zwei Wochen durch langsame intravenöse Infusion über 8 bis 9 Stunden in verschiedenen Konzentrationen, um die vorgeschriebenen Dosierungen zu erreichen. Die Patienten werden insgesamt 12 Wochen lang behandelt. Patienten, die sich vor Abschluss der anfänglichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Beurteilungen zurückziehen, werden ersetzt.
Das Design der vorgeschlagenen Studie ermöglicht somit eine frühzeitige Bewertung potenzieller biochemischer Ansprechmarker, ermöglicht jedoch eine ausreichende Dosierungsdauer, um die Bewertung der kurzfristigen Wirksamkeit von Trappsol bei NPC zu ermöglichen.
Die für diese Studie vorgeschlagene Höchstdosis liegt unter der Höchstdosis, für die klinische Langzeitdaten bei 2 Patienten verfügbar sind (2800 mg/kg wöchentlich für 3-5 Jahre). Obwohl einzelne Ärzte nicht immer eine eskalierende Infusionsgeschwindigkeit verwendet haben, deuten die Berichte über infusionsbedingte Reaktionen bei drei Patienten darauf hin, dass dies eine angemessene klinische Strategie ist, um das Risiko solcher Ereignisse zu mindern, und mit der Dosierungsverabreichung für andere Therapeutika vereinbar ist. In der vorgeschlagenen Studie wird die Behandlung weniger häufig durchgeführt als bei Compassionate Use. Dieses längere Dosierungsintervall wird durch nichtklinische Daten gestützt, die den Metabolismus von Cholesterin bei nichtmenschlichen Spezies mit dem beim Menschen vergleichen; Obwohl ursprünglich ein einmal wöchentliches Dosierungsintervall beim Menschen auf der Grundlage von Daten bei der Maus untersucht wurde, ist der Stoffwechsel/Umsatz von HP-β-CD-Cholesterin bei der Maus 13-mal höher als beim Menschen, was bei NPC wahrscheinlich zu einem 13-fachen führt langsamere Akkumulation von Cholesterin in menschlichen Zellen im Vergleich zu denen der Maus. Daher wird die Theorie aufgestellt, dass angesichts des langsameren Cholesterinstoffwechsels beim Menschen das Dosierungsintervall beim Menschen viel seltener sein könnte als bei der Maus; basierend auf dem, was über den Cholesterinstoffwechsel beim Menschen und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen von HP-β-CD bei der Maus bekannt ist, liegt ein Dosierungsintervall von 2 Wochen beim Menschen jedoch wahrscheinlich gut innerhalb des therapeutischen Dosierungsintervalls und minimiert auch das Menge der zu verabreichenden Infusionen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
Oakland, California, Vereinigte Staaten, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
-
-
New Jersey
-
Morristown, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07960
- Atlantic Health System/Morristown Medical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Bestätigte Diagnose von NPC-1, definiert als eine der folgenden
- Zwei NPC-1-Mutationen bei der Exom-Gensequenzierung
- Eine NPC-1-Mutation und positive Filipin-Färbung (aktuell oder früher)
- Vertikale supranukleäre Blickparese [VSGP] plus entweder ≥ eine NPC-1-Mutation oder positive Filipin-Färbung und keine NPC-2-Mutationen
- NIH-NPC-Schwerepunktzahl
- Altersspanne: ab 18 Jahren
Mindestens eine systemische Manifestation einer NPC-Erkrankung, definiert als eine oder mehrere der folgenden
- Klinisch nachweisbare Hepatomegalie und/oder entweder ALT oder AST außerhalb des normalen Bereichs für das Studienlabor
- Klinisch nachweisbare Splenomegalie
- Beeinträchtigte Atemfunktion aufgrund von NPC oder einer Lungenentzündung in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten
- Negativer Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
- Schriftliche, informierte Zustimmung
Ausschlusskriterien:
- Das Vorhandensein von NPC-2-Mutationen bei der Exom-Gensequenzierung
- Vorheriger Erhalt einer Cyclodextrin-Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn
- Erhalt eines der folgenden Medikamente innerhalb von 1 Monat nach Studienbeginn: Coenzym Q10, Curcumin, Zimt, Fischölzusätze, hochdosiertes Vitamin D (>500 Milli-Internationale Einheiten (mIU)/Tag), Acetylleucin oder Gingko Biloba
- Gleichzeitige Behandlung mit einer Therapie, die zur Senkung des Cholesterinspiegels indiziert ist, wie Statine, Fibrate, Ezetimib
- Karnofsky-Score < 40
- Unfähigkeit, die vorgeschlagenen Protokollbewertungen einzuhalten, oder Unsicherheit über ihre Fähigkeit, eine aussagekräftige, informierte Einwilligung zu erteilen (der Erziehungsberechtigte kann die Einwilligung mit Zustimmung des Patienten erteilen)
- Gleichzeitige medizinische Bedingungen, die eine Kontraindikation für eines der Studienmedikamente darstellen
- Nierenfunktionsstörung Grad 3 oder schlechter, angezeigt durch eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
- Klinischer Nachweis einer akuten Lebererkrankung, einschließlich Symptome von Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder INR >1,8
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 6 Monate ab Studienbeginn
- Gewicht 100 kg
- Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung (d. h. Geburtenkontrolle mit doppelter Barriere) von der Einschreibung bis zum Nachuntersuchungsbesuch
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Aktiver Komparator: Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin IV 1500 mg/kg
Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, verabreicht als langsame IV-Infusion für 8 - 9 Stunden alle 2 Wochen
|
Verwendet bei der Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit C1 (NPC1)
Andere Namen:
|
Aktiver Komparator: Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin IV 2500 mg/kg
Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, verabreicht als langsame IV-Infusion für 8 - 9 Stunden alle 2 Wochen
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Verwendet bei der Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit C1 (NPC1)
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Maximale Konzentration (Cmax) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Vorinfusion dann 2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
|
Vergleich der Cmax von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
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Vorinfusion dann 2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
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Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
|
Vergleich der T max von Trappsol nach 2 unterschiedlichen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
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Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
|
Verteilungsvolumen von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
|
Vergleich des Verteilungsvolumens von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
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Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
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Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
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Um die T1/2 von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosen zu vergleichen.
|
Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
CSF-Spiegel von Trappsol
Zeitfenster: Vor der Infusion dann 2,4,6,8,12 Stunden nach der ersten Infusion (W1) und 8h nach Beginn der letzten Infusion (W12)
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Bewertung der HP-β-CD-Konzentrationen im Liquor nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachdosen
|
Vor der Infusion dann 2,4,6,8,12 Stunden nach der ersten Infusion (W1) und 8h nach Beginn der letzten Infusion (W12)
|
Potentielle Blut-Biomarker von NPC1
Zeitfenster: Screening, Baseline, dann nach 2, 4, 8, 12 und 14 Wochen
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Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf periphere Blutbiomarker der NPC-1-Krankheit untersucht werden
|
Screening, Baseline, dann nach 2, 4, 8, 12 und 14 Wochen
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Potenzielle CSF-Biomarker von NPC1
Zeitfenster: Baseline, dann nach 12 und 14 Wochen
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Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf Biomarker der NPC-1-Erkrankung im Liquor untersucht werden
|
Baseline, dann nach 12 und 14 Wochen
|
Serumcholesterinvorläufer und Metaboliten
Zeitfenster: Screening, Baseline an den Tagen 1, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der ersten Trappsol-Infusion, dann an den Tagen 2, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der letzten Infusion (W12)
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Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung auf Serum- und Lymphozytenmarker des Cholesterinstoffwechsels untersucht werden
|
Screening, Baseline an den Tagen 1, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der ersten Trappsol-Infusion, dann an den Tagen 2, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der letzten Infusion (W12)
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Fraktioniertes Cholesterin im Lebergewebe
Zeitfenster: Baseline und 12 Wochen
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Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung auf fraktioniertes Cholesterin im Lebergewebe untersucht werden
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Baseline und 12 Wochen
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Milzmorphologie, bewertet durch qualitative Veränderung im Ultraschall im Vergleich zum Ausgangswert, NIH-Gesamt- und individuellen Bereichsschwere-Scores
Zeitfenster: Baseline dann 14 Wochen
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Bewertung der Wirkung von 2 verschiedenen Trappsol-Dosen bei Veränderung der klinischen Manifestationen der NPC-1-Erkrankung
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Baseline dann 14 Wochen
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Lebermorphologie, bewertet durch qualitative Veränderung im Ultraschall im Vergleich zum Ausgangswert, NIH-Gesamt- und individuellen Domänen-Schwere-Scores
Zeitfenster: Baseline dann 14 Wochen
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Bewertung der Wirkung von 2 verschiedenen Trappsol-Dosen bei Veränderung der klinischen Manifestationen der NPC-1-Erkrankung
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Baseline dann 14 Wochen
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Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen nach CTCAE-Kriterien (Version 4.03)
Zeitfenster: Screening, Baseline, Tage 1, 2–11, Wochen 2, 4, 6, 810, 12, 14 und 18
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Ereignisse werden durch Spontanmeldungen, klinische Beobachtung und Labortests einschließlich Hörtests und akustisch evozierter Potentiale zur Beurteilung des Hörvermögens erfasst
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Screening, Baseline, Tage 1, 2–11, Wochen 2, 4, 6, 810, 12, 14 und 18
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Leberelastizität
Zeitfenster: Grundlinie und 14 Wochen
|
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf die Leberelastizität (gemessen durch Ultraschalluntersuchung) nach 14 Wochen (nach 7 Dosen) bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung untersucht werden
|
Grundlinie und 14 Wochen
|
Intensität des philippinischen Signals
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
|
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf die Intensität des Filipin-Signals (gemessen in kultivierten Fibroblasten, die durch Hautbiopsie entnommen wurden) nach 14 Wochen (nach 7 Dosen) bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung untersucht werden
|
Grundlinie und 12 Wochen
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Caroline Hastings, MD, Oakland CA
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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Studienaufzeichnungsdaten
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Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
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Zuerst gepostet (Schätzen)
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- Niemann-Pick-Krankheit, Typ A
- Niemann-Pick-Krankheit, Typ C
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Sequestriermittel
- Betadex
Andere Studien-ID-Nummern
- CTD-TCNPC-101
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur Niemann-Pick-Krankheit, Typ C1
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Cyclo Therapeutics, Inc.RekrutierungNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten, Spanien, Israel, Taiwan, Brasilien, Deutschland, Australien, Polen, Truthahn, Italien, Vereinigtes Königreich
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Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University...UnbekanntNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1China
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Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child...BeendetNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten
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Cyclo Therapeutics, Inc.AbgeschlossenNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Israel, Schweden, Vereinigtes Königreich
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Vtesse, LLC, a Mallinckrodt Pharmaceuticals CompanyAbgeschlossenNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten
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Cyclo Therapeutics, Inc.Aktiv, nicht rekrutierendNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten
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Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child...RekrutierungNiemann-Pick-Krankheit Typ C1 | Juvenile neuronale Ceroid-Lipofuszinose | Smith-Lemli-Opitz-Syndrom | Kreatin-Transporter-MangelVereinigte Staaten
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Eline C. B. EskesRekrutierungAsmd, viszeraler TypNiederlande
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Mandos LLCBeendetNiemann-Pick-Krankheit Typ CVereinigte Staaten
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ActelionAbgeschlossen
Klinische Studien zur Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
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Cyclo Therapeutics, Inc.Aktiv, nicht rekrutierendNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten
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Mandos LLCBeendetNiemann-Pick-Krankheit, Typ CVereinigte Staaten, Australien, Vereinigtes Königreich, Truthahn, Schweiz, Deutschland, Neuseeland, Singapur, Frankreich
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Mandos LLCBeendetOffene Studie zu VTS-270 bei Teilnehmern mit neurologischen Manifestationen des Niemann-Pick-Typs C1Niemann-Pick-Krankheit, Typ CCosta Rica
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Cyclo Therapeutics, Inc.AbgeschlossenNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Israel, Schweden, Vereinigtes Königreich
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Vtesse, LLC, a Mallinckrodt Pharmaceuticals CompanyAbgeschlossenNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten
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Washington University School of MedicineEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...RekrutierungNiemann-Pick-Krankheit, Typ CVereinigte Staaten
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Mandos LLCAbgeschlossenNiemann-Pick-Krankheit, Typ CVereinigte Staaten, Australien, Vereinigtes Königreich, Deutschland, Frankreich, Neuseeland, Singapur, Spanien, Truthahn
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Cyclo Therapeutics, Inc.RekrutierungAlzheimer-KrankheitVereinigte Staaten
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Cyclo Therapeutics, Inc.RekrutierungNiemann-Pick-Krankheit, Typ C1Vereinigte Staaten, Spanien, Israel, Taiwan, Brasilien, Deutschland, Australien, Polen, Truthahn, Italien, Vereinigtes Königreich
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Claude Bernard UniversityHospices Civils de LyonAbgeschlossenCOVID-19 | Speichel | MundwasserFrankreich