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Untersuchung der Pharmakokinetik von Trappsol und Auswirkungen auf potenzielle Biomarker von Niemann-Pick C1 (NPC1)

17. Februar 2021 aktualisiert von: Cyclo Therapeutics, Inc.

Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von intravenösem Trappsol Cyclo (HP-Beta-CD) bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC-1) und den Auswirkungen der Dosierung auf Biomarker der NPC-Krankheit

Diese Forschungsstudie wird durchgeführt, um herauszufinden, ob Trappsol® Cyclo™, eine experimentelle Behandlung für Menschen mit der Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC-1), bei 2 verschiedenen Dosierungen sicher ist und welche Auswirkungen es auf Menschen mit dieser Erkrankung hat. NPC-1 wird durch einen Defekt in dem Protein verursacht, das für den Transport von Fettstoffen wie Cholesterin aus den Zellen wichtig ist. Ohne dieses Protein bauen sich Fette in den Zellen auf, was letztendlich zu Organschäden führt. Die Art und Weise, wie diese experimentelle Behandlung funktioniert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Laborexperimente haben gezeigt, dass sie potenziell Cholesterinablagerungen aus den Zellen von Menschen mit NPC-1 entfernen kann. Etwa 12 Patienten werden gebeten, an dieser Forschungsstudie für insgesamt bis zu 20 Wochen (w) teilzunehmen (einschließlich Screening. Behandlung und Nachsorge). Die Rekrutierung wird voraussichtlich 6-9 Monate dauern. Patienten, die teilnehmen, erhalten alle zwei Wochen eine intravenöse Infusion. Die Studie wird untersuchen, was der Körper mit dem Medikament macht, sowie was das Medikament mit dem Körper macht, indem Blut- und Urinproben entnommen und untersucht werden. Während der ersten Behandlungsdosis wird/werden eine oder mehrere Proben der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) durch Lumbalpunktion entnommen und können während der nachfolgenden Dosen entnommen werden. Leber- und Hautbiopsieproben werden entnommen, um die Filipin-Färbung zu beurteilen. Der Cholesterinstoffwechsel wird in Leberproben untersucht und die Milz- und Leberelastizität wird mittels Ultraschall beurteilt. Die Patienten werden außerdem auf ihr Gehör getestet, von ihrem Arzt befragt und Fragebögen ausgefüllt, um etwaige Veränderungen ihres Zustands während der Behandlung zu beurteilen. Diese Studie wird von CTD Holdings Inc. gesponsert und finanziert. Es soll in den USA durchgeführt werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Detaillierte Beschreibung

Die geplante Studie wurde als doppelblinde, randomisierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase I konzipiert, die auf Informationen und Daten basiert, die aus der Verabreichung von Trappsol Cyclo über Compassionate/Named Patient Use bei Patienten mit NPC-1 verfügbar sind Daten zu anderen Cyclodextrin-Produkten in der wissenschaftlichen Literatur.

Die Studie besteht aus einer Screening-Phase von bis zu 4 Wochen, einer Behandlungsphase von 12 Wochen und einer 4-wöchigen Nachbeobachtung. Das primäre Ziel ist der Vergleich der Plasma-Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen von zwei verschiedenen intravenösen Konzentrationen von Trappsol Cyclo. Zu den sekundären Zielen gehören die Untersuchung der HP-β-CD-Wirkung verschiedener Dosen von IV Trappsol Cyclo auf Serum- und Lymphozytenmarker des Cholesterinstoffwechsels und die Bewertung der Trappsol-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach der IV-Verabreichung sowie die Bewertung der Auswirkung der Behandlung auf Messungen der neurologischen Funktion, einschließlich Ataxie, Aphasie und sakkadischer Augenbewegungen, und die Auswirkung der Behandlung auf Verhaltensaspekte von NPC-1.

Es ist geplant, insgesamt 12 Patienten für die Studie zu rekrutieren. Die Patienten werden 1:1 auf eine der beiden Dosisstufen randomisiert (1500 mg/kg oder 2500 mg/kg; sechs Patienten pro Dosisstufe). Die Behandlung erfolgt alle zwei Wochen durch langsame intravenöse Infusion über 8 bis 9 Stunden in verschiedenen Konzentrationen, um die vorgeschriebenen Dosierungen zu erreichen. Die Patienten werden insgesamt 12 Wochen lang behandelt. Patienten, die sich vor Abschluss der anfänglichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Beurteilungen zurückziehen, werden ersetzt.

Das Design der vorgeschlagenen Studie ermöglicht somit eine frühzeitige Bewertung potenzieller biochemischer Ansprechmarker, ermöglicht jedoch eine ausreichende Dosierungsdauer, um die Bewertung der kurzfristigen Wirksamkeit von Trappsol bei NPC zu ermöglichen.

Die für diese Studie vorgeschlagene Höchstdosis liegt unter der Höchstdosis, für die klinische Langzeitdaten bei 2 Patienten verfügbar sind (2800 mg/kg wöchentlich für 3-5 Jahre). Obwohl einzelne Ärzte nicht immer eine eskalierende Infusionsgeschwindigkeit verwendet haben, deuten die Berichte über infusionsbedingte Reaktionen bei drei Patienten darauf hin, dass dies eine angemessene klinische Strategie ist, um das Risiko solcher Ereignisse zu mindern, und mit der Dosierungsverabreichung für andere Therapeutika vereinbar ist. In der vorgeschlagenen Studie wird die Behandlung weniger häufig durchgeführt als bei Compassionate Use. Dieses längere Dosierungsintervall wird durch nichtklinische Daten gestützt, die den Metabolismus von Cholesterin bei nichtmenschlichen Spezies mit dem beim Menschen vergleichen; Obwohl ursprünglich ein einmal wöchentliches Dosierungsintervall beim Menschen auf der Grundlage von Daten bei der Maus untersucht wurde, ist der Stoffwechsel/Umsatz von HP-β-CD-Cholesterin bei der Maus 13-mal höher als beim Menschen, was bei NPC wahrscheinlich zu einem 13-fachen führt langsamere Akkumulation von Cholesterin in menschlichen Zellen im Vergleich zu denen der Maus. Daher wird die Theorie aufgestellt, dass angesichts des langsameren Cholesterinstoffwechsels beim Menschen das Dosierungsintervall beim Menschen viel seltener sein könnte als bei der Maus; basierend auf dem, was über den Cholesterinstoffwechsel beim Menschen und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen von HP-β-CD bei der Maus bekannt ist, liegt ein Dosierungsintervall von 2 Wochen beim Menschen jedoch wahrscheinlich gut innerhalb des therapeutischen Dosierungsintervalls und minimiert auch das Menge der zu verabreichenden Infusionen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

13

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

    • California
      • Oakland, California, Vereinigte Staaten, 94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07960
        • Atlantic Health System/Morristown Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Bestätigte Diagnose von NPC-1, definiert als eine der folgenden

    1. Zwei NPC-1-Mutationen bei der Exom-Gensequenzierung
    2. Eine NPC-1-Mutation und positive Filipin-Färbung (aktuell oder früher)
    3. Vertikale supranukleäre Blickparese [VSGP] plus entweder ≥ eine NPC-1-Mutation oder positive Filipin-Färbung und keine NPC-2-Mutationen
  2. NIH-NPC-Schwerepunktzahl
  3. Altersspanne: ab 18 Jahren
  4. Mindestens eine systemische Manifestation einer NPC-Erkrankung, definiert als eine oder mehrere der folgenden

    1. Klinisch nachweisbare Hepatomegalie und/oder entweder ALT oder AST außerhalb des normalen Bereichs für das Studienlabor
    2. Klinisch nachweisbare Splenomegalie
    3. Beeinträchtigte Atemfunktion aufgrund von NPC oder einer Lungenentzündung in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten
  5. Negativer Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
  6. Schriftliche, informierte Zustimmung

Ausschlusskriterien:

  1. Das Vorhandensein von NPC-2-Mutationen bei der Exom-Gensequenzierung
  2. Vorheriger Erhalt einer Cyclodextrin-Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn
  3. Erhalt eines der folgenden Medikamente innerhalb von 1 Monat nach Studienbeginn: Coenzym Q10, Curcumin, Zimt, Fischölzusätze, hochdosiertes Vitamin D (>500 Milli-Internationale Einheiten (mIU)/Tag), Acetylleucin oder Gingko Biloba
  4. Gleichzeitige Behandlung mit einer Therapie, die zur Senkung des Cholesterinspiegels indiziert ist, wie Statine, Fibrate, Ezetimib
  5. Karnofsky-Score < 40
  6. Unfähigkeit, die vorgeschlagenen Protokollbewertungen einzuhalten, oder Unsicherheit über ihre Fähigkeit, eine aussagekräftige, informierte Einwilligung zu erteilen (der Erziehungsberechtigte kann die Einwilligung mit Zustimmung des Patienten erteilen)
  7. Gleichzeitige medizinische Bedingungen, die eine Kontraindikation für eines der Studienmedikamente darstellen
  8. Nierenfunktionsstörung Grad 3 oder schlechter, angezeigt durch eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
  9. Klinischer Nachweis einer akuten Lebererkrankung, einschließlich Symptome von Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder INR >1,8
  10. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 6 Monate ab Studienbeginn
  11. Gewicht 100 kg
  12. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung (d. h. Geburtenkontrolle mit doppelter Barriere) von der Einschreibung bis zum Nachuntersuchungsbesuch

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin IV 1500 mg/kg
Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, verabreicht als langsame IV-Infusion für 8 - 9 Stunden alle 2 Wochen
Verwendet bei der Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit C1 (NPC1)
Andere Namen:
  • Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin (HP-β-CD)
Aktiver Komparator: Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin IV 2500 mg/kg
Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, verabreicht als langsame IV-Infusion für 8 - 9 Stunden alle 2 Wochen
Verwendet bei der Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit C1 (NPC1)
Andere Namen:
  • Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin (HP-β-CD)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximale Konzentration (Cmax) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Vorinfusion dann 2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Vergleich der Cmax von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
Vorinfusion dann 2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Vergleich der T max von Trappsol nach 2 unterschiedlichen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Verteilungsvolumen von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Vergleich des Verteilungsvolumens von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachgabe
Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von Trappsol im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 durch Messung der Plasmaspiegel
Zeitfenster: Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w
Um die T1/2 von Trappsol nach 2 verschiedenen Dosen zu vergleichen.
Prä-Infusion,2,4,6,8,8,5,9,10,11 12,16 und 20 Stunden nach Beginn der Infusionen bei 1&12 w

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
CSF-Spiegel von Trappsol
Zeitfenster: Vor der Infusion dann 2,4,6,8,12 Stunden nach der ersten Infusion (W1) und 8h nach Beginn der letzten Infusion (W12)
Bewertung der HP-β-CD-Konzentrationen im Liquor nach 2 verschiedenen Dosierungen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung nach Einzel- und Mehrfachdosen
Vor der Infusion dann 2,4,6,8,12 Stunden nach der ersten Infusion (W1) und 8h nach Beginn der letzten Infusion (W12)
Potentielle Blut-Biomarker von NPC1
Zeitfenster: Screening, Baseline, dann nach 2, 4, 8, 12 und 14 Wochen
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf periphere Blutbiomarker der NPC-1-Krankheit untersucht werden
Screening, Baseline, dann nach 2, 4, 8, 12 und 14 Wochen
Potenzielle CSF-Biomarker von NPC1
Zeitfenster: Baseline, dann nach 12 und 14 Wochen
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf Biomarker der NPC-1-Erkrankung im Liquor untersucht werden
Baseline, dann nach 12 und 14 Wochen
Serumcholesterinvorläufer und Metaboliten
Zeitfenster: Screening, Baseline an den Tagen 1, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der ersten Trappsol-Infusion, dann an den Tagen 2, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der letzten Infusion (W12)
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung auf Serum- und Lymphozytenmarker des Cholesterinstoffwechsels untersucht werden
Screening, Baseline an den Tagen 1, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der ersten Trappsol-Infusion, dann an den Tagen 2, 3, 5, 8, 11 und 15 nach der letzten Infusion (W12)
Fraktioniertes Cholesterin im Lebergewebe
Zeitfenster: Baseline und 12 Wochen
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung auf fraktioniertes Cholesterin im Lebergewebe untersucht werden
Baseline und 12 Wochen
Milzmorphologie, bewertet durch qualitative Veränderung im Ultraschall im Vergleich zum Ausgangswert, NIH-Gesamt- und individuellen Bereichsschwere-Scores
Zeitfenster: Baseline dann 14 Wochen
Bewertung der Wirkung von 2 verschiedenen Trappsol-Dosen bei Veränderung der klinischen Manifestationen der NPC-1-Erkrankung
Baseline dann 14 Wochen
Lebermorphologie, bewertet durch qualitative Veränderung im Ultraschall im Vergleich zum Ausgangswert, NIH-Gesamt- und individuellen Domänen-Schwere-Scores
Zeitfenster: Baseline dann 14 Wochen
Bewertung der Wirkung von 2 verschiedenen Trappsol-Dosen bei Veränderung der klinischen Manifestationen der NPC-1-Erkrankung
Baseline dann 14 Wochen
Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen nach CTCAE-Kriterien (Version 4.03)
Zeitfenster: Screening, Baseline, Tage 1, 2–11, Wochen 2, 4, 6, 810, 12, 14 und 18
Ereignisse werden durch Spontanmeldungen, klinische Beobachtung und Labortests einschließlich Hörtests und akustisch evozierter Potentiale zur Beurteilung des Hörvermögens erfasst
Screening, Baseline, Tage 1, 2–11, Wochen 2, 4, 6, 810, 12, 14 und 18

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Leberelastizität
Zeitfenster: Grundlinie und 14 Wochen
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf die Leberelastizität (gemessen durch Ultraschalluntersuchung) nach 14 Wochen (nach 7 Dosen) bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung untersucht werden
Grundlinie und 14 Wochen
Intensität des philippinischen Signals
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Es sollte die Wirkung von 2 verschiedenen Dosen von intravenösem Trappsol auf die Intensität des Filipin-Signals (gemessen in kultivierten Fibroblasten, die durch Hautbiopsie entnommen wurden) nach 14 Wochen (nach 7 Dosen) bei Patienten mit NPC-1-Erkrankung untersucht werden
Grundlinie und 12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Caroline Hastings, MD, Oakland CA

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Oktober 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

10. Februar 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

10. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. September 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Oktober 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. Oktober 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. Februar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. Februar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Niemann-Pick-Krankheit, Typ C1

Klinische Studien zur Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin

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