Transplantace ledvin a perfuze ledvin a myokardu (Transkidney)

ÚVOD Kardiovaskulární morbidita a poškození ledvin Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) mají vysoké riziko kardiovaskulárních příhod, které je značné již v časných stádiích CKD. Patofyziologie kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s CKD je málo pochopena. V konečném stádiu onemocnění ledvin je hlavní příčinou kardiovaskulární mortality spíše náhlá arytmická srdeční smrt než infarkt myokardu v důsledku aterosklerózy. Při urémii je narušena endoteliální vazodilatace. To může být jedním z vysvětlení vysoké prevalence kardiovaskulárních onemocnění u CKD. Transplantace ledvin snižuje kardiovaskulární riziko a zlepšuje přežití pacientů.

Tradiční přístupy k hodnocení srdečního rizika, jako je SPECT-MPI (jednofotonová emisní počítačová tomografie-myokardiální perfuzní zobrazení), možná nejsou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin tak odpovědné než u zdravé populace. Koronarografie je invazivní a může vyvolat kontrastní nefropatii a zhoršení funkce ledvin.

Koronární průtoková rezerva (CFR) nebo myokardiální průtoková rezerva (MFR) je velikost zvýšení koronárního průtoku, která se vypočítává hodnocením průtoku krve myokardem v klidu (bazální průtok) a během farmakologické vazodilatace a hyperémie. Průtok krve myokardem (MBF) potřebuje dynamicky se přizpůsobují metabolickým požadavkům myokardu a jsou řízeny koronární mikrovaskulární rezistencí. Mikrovaskulární dysfunkce může být způsobena různými mechanismy, jedním z nich je mikrovaskulární dysfunkce.

CFR byla měřena transtorakální echokardiografií (TTEC) ak odhadu CFR byla použita intrakoronární dopplerovská echokardiografie. Měření rychlosti krve v jedné koronární tepně však není totéž jako kvantifikace průtoku krve myokardem. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) lze také použít ke kvantifikaci průtoku krve myokardem, ale není bezpečné při poškození ledvin kvůli kontrastní látce gadolinium . V posledních letech se ukázalo, že PET je modalitou volby pro měření průtoku krve myokardem (MBF). Je neinvazivní a je bezpečný při poškození ledvin.

Vysoká prevalence kardiovaskulární morbidity u pacientů s CKD není vysvětlována pouze aterosklerózou velkých cév. U pacientů s CKD bez obstrukčního onemocnění koronárních tepen bylo prokázáno špatné srdeční výsledky. Jedním z vysvětlení za takových okolností může být dysfunkce mikrovaskulatury.

Navzdory důkazům o zvýšené prevalenci onemocnění koronárních tepen u pacientů s CKD existuje u této podskupiny pacientů pouze několik studií rezervy koronárního průtoku, zejména studie pozitronové emisní tomografie (PET). Výsledky těchto studií jsou kontroverzní.

Protože transplantace ledvin snižuje uremický účinek na kardiovaskulární systém, je pravděpodobné, že má také vliv na CFR. Zdá se, že endoteliální funkce se po transplantaci ledvin zlepšuje. Existují pouze čtyři studie pacientů po transplantaci ledviny a jejich koronární průtokové rezervy. Žádný z nich se neprovádí pomocí PET, což je metoda volby odhadu průtoku krve myokardem. Celkový počet pacientů ve všech těchto studiích je 107.

Ve všech studiích je CFR snížena u pacientů po transplantaci ledviny ve srovnání s normálními pacienty, ale ne tolik jako u pacientů s ESRD na dialýze.

Renální průtok krve Renální průtok krve (RBF) RBF je kombinací průtoku krve v renálních artériích a malých cévách stejným způsobem jako koronární průtok krve je kombinací průtoku krve v koronárních arteriích a mikrovaskulatuře v myokardu. Je pravděpodobné, že renální perfuze a průtoková rezerva jsou závislé na endoteliální funkci stejně jako perfuze myokardu. Ukázalo se, že klinické poruchy, jako je renovaskulární hypertenze nebo poškození ledvin, snižují RBF. Schopnost přesně měřit průtok krve ledvinami nám může pomoci porozumět mechanismům onemocnění ledvin a možná i zaměřit správnou terapii ve správný čas.

V klinické praxi lze RBF měřit nepřímo clearance kyseliny para-aminohippurové (PAH). Nelze jej použít při poruše ledvin z důvodu sníženého tubulárního vylučování. Navíc dává hodnotu pouze dvou ledvin. Renogramy také neposkytují žádné kvantitativní měření a nelze je interpretovat u chronického onemocnění ledvin. Počítačovou tomografii nelze použít u renálního poškození z důvodu nefrotoxicity kontrastních látek.

Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) MRI s kontrastními látkami na bázi gadolinia je kontraindikováno zejména u pacientů s CKD s GFR < 30 ml/min kvůli riziku nefrogenní systémové fibrózy (NSF). V posledních desetiletích však byly zavedeny nové funkční MRI metody bez potřeby kontrastní látky. Žádný z nich nevykazuje skutečnou perfuzi ledvin.

Pozitronová emisní tomografie (PET) PET poskytuje metodu neinvazivního odhadu kvantitativního regionálního průtoku krve ledvinou v kortikální oblasti. Nitzsche a kol. byli první, kdo vyvinul a uvedl kvantitativní odhad RBF pomocí dynamického PET s H(2)(15)O. Kudomi a kol. prokázali proveditelnost měření RBF pomocí PET s H(2)(15)O u lidí (63).H(2)(15)O je výhodná díky svému krátkému poločasu (2 minuty). měří s krátkými intervaly 15 minut. Navíc H(2)(15)O je plně difuzní indikátor bez závislosti na tubulární funkci a není nefrotoxický. Ozáření pacienta je nízké.

V literatuře byly nalezeny pouze dvě studie renální perfuze s PET. Koivuviita a kol. studovali vliv revaskularizace na stenózu renální arterie na renální perfuzi u pacientů s aterosklerotickým renovaskulárním onemocněním (ARVD) pomocí PET. Kortikální renální perfuze korelovala se stupněm stenózy v renální tepně, ale po revaskularizaci se nezvýšila. Průměrná hodnota kortikální renální perfuze u zdravých kontrol byla významně vyšší než u pacientů s CKD. Navíc, RBF byla nižší u diabetických než nediabetických pacientů s ARVD. Ve studii Alpert et al. bylo 5 subjektů s normální funkcí ledvin a 10 se středně závažným až závažným onemocněním ledvin. Ve skupině CKD byli také 4 pacienti po transplantaci ledviny. RBF byla významně vyšší u zdravých kontrol než ve skupině s CKD.

U pacientů po transplantaci ledviny nebyla provedena žádná studie renální perfuze pomocí PET. Renální průtoková rezerva Renální průtoková rezerva (RFR) je kapacita renálního oběhu zvýšit renální průtok krve. Je možné, že endoteliální dysfunkce v renální mikrovaskulatuře snižuje RFR. Dále může být snížená RFR známkou patologického procesu v ledvinovém parenchymu.

Beregi a kol. prokázal kombinací angiografie a intravaskulárního dopplerovského vyšetření u prasat, že RFR je méně výrazná než CFR. Hollenberg et al studovali renální vazomotoriku scintigrafickou xenonovou technikou. U normotenzních pacientů bylo zvýšení průtoku krve ledvinami o 20–35 %. Fentolamin, acetylcholin a diltiazem byly podávány do renální artérie, teprotid intravenózně a kaptopril perorálně v dávce 10-25 mg. Manoharan et al. použili intrarenální dopplerovskou a angiografii k odhadu vazodilatační kapacity renální mikrovaskulatury u normotenzních a normoglykemických dospělých s normálními ledvinami funkce. Normální renální průtoková rezerva byla v průměru 2. Clearance PAH byla použita jako metoda ve studii IgA nefropatie podle Coppa et al.. Byl hodnocen vliv perorálního kaptoprilu 50 mg na clearance PAH a efektivní renální průtok krve (ERBF) u pacientů s CKD se středně těžkou poruchou funkce ledvin au zdravých kontrol. ERBF se po kaptoprilu významně zvýšil v obou skupinách. Ve skupině s CKD byla pozorována tendence nižších hodnot bazálního průtoku ve srovnání s kontrolami.

Existuje několik studií provedených s PET, aby se vyhodnotily změny v průtoku krve ledvinami. Juillard a kol. ve studii na prasatech prokázali, že angiotenzin II snižuje RBF a dopamin jej zvyšuje. Také odhadli RBF pomocí PET pomocí H(2)(15)O před a po injekci chinaprilátu (10 mg) u osmi mužů s hypertenzí a středně těžkým CRF. Výchozí hodnota ERPF se významně snížila. PET-RBF se významně zvýšil po injekci chinaprilátu. U pacientů po transplantaci ledviny se neprovádějí žádné studie RFR.

Průtoková rezerva ledvin a transplantace ledviny Pomalu se zhoršující transplantace ledviny je stále hlavním problémem nefrologů. Sekvenční biopsie mohou pomoci předpovědět následný vývoj nefropatie aloštěpu, ale postup je vysoce invazivní. Renální krevní průtok a renální průtoková rezerva mohou být informativní při predikci renální transplantační funkce. U příjemců ledviny však nebyla provedena studie renální průtokové rezervy ani renálního průtoku pomocí metodologie založené na PET.

NÁVRH STUDIE Jedna část této studie je prospektivní longitudinální následná studie a druhá část je retrospektivní kohortová studie. Centra zapojená do této studie jsou nefrologické oddělení Fakultní nemocnice v Turku a PET centrum v Turku.

1. .CFR se měří pomocí PET u pacientů po transplantaci ledviny s diabetem a bez diabetu, jejichž GFR je vyšší než 30 - 45 ml/min. Věk transplantace ledviny by měl být 3+/- 1 rok (retrospektivně).
2. .CFR dialyzovaných pacientů na ledvinové čekací listině se měří pomocí PET během dialýzy a jeden rok po transplantaci ledviny (prospektivní). Polovina pacientů jsou pacienti na peritoneální dialýze a polovina hemodialyzovaní pacienti.
3. .RFR/RBF příjemců transplantátu ledviny se měří pomocí PET během třetího měsíce po transplantaci ledviny a jeden rok po transplantaci (prospektivní).
4. RBF/RFR pacientů po transplantaci ledviny s GRF vyšším než 30-45 ml/min se měří pomocí PET. Věk transplantace ledviny by měl být 3+/-1 rok (retrospektivně).
5. . Měří se koronární průtoková rezerva pomocí PET a RFR/RBF zdravých kontrol.

Popis měření rezervy koronárního průtoku (CFR) PET zobrazení bude provedeno po 10-hodinovém nočním hladovění. Alkohol, kouření a kofein jsou zakázány 3 dny před vyšetřením. 3 dny před vyšetřením by měla být přerušena antihypertenziva.

Subjekty jsou na PET tomografu umístěny na zádech. Do antekubitální žíly se zavede žilní katétr pro injekci vody značené kyslíkem-15 ([15O]H2O). Perfuze myokardu se měří jak v klidu, tak dvě minuty po ukončení infuze adenosinu. Všechna PET data jsou korigována na mrtvý čas, rozpad a naměřený fotonový útlum. Snímky jsou zpracovány standardním rekonstrukčním algoritmem. Oblasti zájmu (ROI) jsou vykresleny na myokardu levé komory (LV) v průměru ve čtyřech středokomorových transaxiálních rovinách pokrývajících septum, přední stěnu, laterální stěnu a celý myokard LK. Vykreslí se ROI dutiny levé komory a použije se jako vstupní funkce pro stanovení křivky LV čas-aktivita. Regionální perfuze myokardu (ml/g tkáně za minutu) se vypočítá s jedním kompartmentovým modelem.

Popis měření renálního průtoku krve (RBF)/renální průtokové rezervy (RFR) Pokyny a omezení pro subjekty před výkonem jsou stejné jako výše. Do antekubitální žíly se zavede žilní katétr pro injekci vody značené kyslíkem-15 ([15O]H2O). Data renální perfuze jsou korigována na mrtvý čas, rozpad a naměřený fotonový útlum. Snímky jsou zpracovány standardním rekonstrukčním algoritmem. Oblasti zájmu (ROI) pro celou kortikální oblast ledvin jsou nakresleny na sečteném rekonstruovaném snímku v průměru šesti koronálních rovin. Pro výpočet renální perfuze ze studie PET se vstupní funkce odhaduje pomocí křivky průměrné časové aktivity (TAC) z ROI dutiny sestupné aorty nakreslených v průměru ve třech rovinách. Snímky renální perfuze jsou generovány z rekonstruovaného dynamického obrazu a získané vstupní funkce metodou základní funkce za předpokladu modelu kompartmentu jedné tkáně. Enalapril bude podáván v dávce 0,5 mg-1 mg intravenózně. Dávka záření se uvádí samostatně.

5.2 Počet subjektů

1. Noví pacienti po transplantaci ledviny bez diabetu N=10-20
2. Noví pacienti po transplantaci ledviny s diabetem I nebo II N=10-20
3. "Starí" pacienti po transplantaci ledviny s diabetem I. typu N=15-30
4. "Starí" pacienti po transplantaci ledviny bez diabetu N=15-30
5. Zdravé kontroly N = 10

Pro registry pacientů:

1. Zajištění kvality a validaci dat provádí PET centrum Turku Finland. Registrační postupy týkající se údajů o pacientech jsou zpracovávány jihozápadním nemocničním obvodem Finska.
2. Pacienti se rekrutují z areálu univerzitní nemocnice v Turku při standardních návštěvách polikliniky a na dialýze. Data jsou shromažďována pomocí zobrazování, jak bylo popsáno výše, a data jsou spravována a analyzována v PET centru. PET centrum hlásí také nežádoucí účinky.
3. Vzhledem k malému počtu pacientů nelze provést výpočty účinnosti. V areálu nemocnice je ročně asi 10 transplantací ledvin.
4. Pokud data chybí, je to hlášeno.
5. Statistické metody zahrnují korelační analýzy a testy jsou voleny v závislosti na distribuci dat.