Nierentransplantation und renale und myokardiale Perfusion (Transkidney)

EINFÜHRUNG Kardiovaskuläre Morbidität und Nierenfunktionsstörung Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, das bereits in frühen Stadien der CKD erheblich ist. Die Pathophysiologie kardiovaskulärer Erkrankungen bei CKD-Patienten ist kaum bekannt. Bei Nierenerkrankungen im Endstadium ist der plötzliche arrhythmische Herztod und nicht der Myokardinfarkt aufgrund von Atherosklerose die vorherrschende Ursache für kardiovaskuläre Mortalität. Bei Urämie ist die endotheliale Vasodilatation beeinträchtigt. Dies könnte eine Erklärung für die hohe Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei CKD sein. Die Nierentransplantation reduziert das kardiovaskuläre Risiko und verbessert das Überleben der Patienten.

Die traditionellen Ansätze zur kardialen Risikobewertung wie SPECT-MPI (Single-Photon-Emissions-Computertomographie-Myokardperfusionsbildgebung) sind bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen möglicherweise nicht so zuverlässig wie bei gesunden Bevölkerungsgruppen. Die Koronarangiographie ist invasiv und kann eine Kontrastmittelnephropathie und eine Verschlechterung der Nierenfunktion hervorrufen.

Die koronare Flussreserve (CFR) oder myokardiale Flussreserve (MFR) ist die Größenordnung des Anstiegs des koronaren Flusses, der berechnet wird, indem der myokardiale Blutfluss in Ruhe (Basalfluss) und während der pharmakologischen Vasodilatation und Hyperämie beurteilt wird. Der myokardiale Blutfluss (MBF) muss passen sich dynamisch an den metabolischen Bedarf des Myokards an und werden durch den koronaren mikrovaskulären Widerstand gesteuert. Eine mikrovaskuläre Dysfunktion kann durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, einer davon ist die mikrovaskuläre Dysfunktion.

Die CFR wurde durch transthorakale Echokardiographie (TTEC) gemessen, ebenso wie die intrakoronare Doppler-Echokardiographie zur Schätzung der CFR verwendet wurde. Die Messung der Blutgeschwindigkeit in einer Koronararterie ist jedoch nicht dasselbe wie die Quantifizierung des myokardialen Blutflusses. Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann ebenfalls zur Quantifizierung des myokardialen Blutflusses verwendet werden, ist jedoch aufgrund des Kontrastmittels Gadolinium bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht sicher . In den letzten Jahren hat sich die PET als Methode der Wahl zur Messung des myokardialen Blutflusses (MBF) erwiesen. Es ist nicht invasiv und bei Nierenfunktionsstörungen sicher.

Die hohe Prävalenz kardiovaskulärer Morbidität bei CKD-Patienten lässt sich nicht nur durch Atherosklerose der großen Gefäße erklären. Es hat sich bei CKD-Patienten ohne obstruktive koronare Herzkrankheit ein schlechtes kardiales Outcome gezeigt. Die Dysfunktion der Mikrovaskulatur kann unter solchen Umständen eine Erklärung sein.

Trotz der Hinweise auf die erhöhte Prävalenz der koronaren Herzkrankheit bei CKD-Patienten gibt es nur wenige Studien zur koronaren Flussreserve in dieser Untergruppe von Patienten, insbesondere Studien zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die Ergebnisse dieser Studien sind umstritten.

Da eine Nierentransplantation die urämische Wirkung auf das kardiovaskuläre System verringert, ist es wahrscheinlich, dass sie auch einen Einfluss auf die CFR hat. Die Endothelfunktion scheint sich nach einer Nierentransplantation zu verbessern. Es gibt nur vier Studien zu nierentransplantierten Patienten und ihrer koronaren Flussreserve. Keiner von ihnen wird mit PET durchgeführt, das die Modalität der Wahl zur Schätzung des myokardialen Blutflusses ist. Die Gesamtzahl der Patienten in all diesen Studien beträgt 107.

In allen Studien war die CFR bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zum Normalzustand reduziert, jedoch nicht so stark wie bei ESRD-Patienten in der Dialyse.

Renaler Blutfluss Renaler Blutfluss (RBF) RBF ist eine Kombination aus Blutfluss in Nierenarterien und kleinen Gefäßen, genauso wie Koronarblutfluss eine Kombination aus Blutfluss in Koronararterien und Mikrovaskulatur im Myokard ist. Es ist wahrscheinlich, dass die renale Perfusion und die Flussreserve in gleicher Weise wie die myokardiale Perfusion von der Endothelfunktion abhängig sind. Klinische Erkrankungen wie renovaskuläre Hypertonie oder Nierenfunktionsstörung reduzieren RBF nachweislich. Die Fähigkeit, den renalen Blutfluss genau zu messen, kann uns helfen, die Mechanismen von Nierenerkrankungen zu verstehen und möglicherweise sogar die richtige Therapie zum richtigen Zeitpunkt einzuleiten.

In der klinischen Praxis kann RBF indirekt durch die Clearance von Para-Aminohippursäure (PAH) gemessen werden. Aufgrund der verminderten tubulären Ausscheidung kann es bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden. Außerdem ergibt es nur einen Zwei-Nieren-Wert. Renogramme liefern ebenfalls keine quantitative Messung und sind bei chronischer Nierenerkrankung nicht interpretierbar. Die Computertomographie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion wegen der Nephrotoxizität von Kontrastmitteln nicht eingesetzt werden.

Magnetresonanztomographie (MRT) Eine MRT mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist insbesondere bei CKD-Patienten mit einer GFR < 30 ml/min wegen des Risikos einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) kontraindiziert. In den letzten Jahrzehnten wurden jedoch neue funktionelle MRT-Methoden ohne die Notwendigkeit von Kontrastmitteln eingeführt. Keiner von ihnen zeigt eine echte Nierendurchblutung.

Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Die PET bietet eine Methode zur nicht-invasiven Schätzung des quantitativen regionalen renalen kortikalen Blutflusses. Nitzscheet al. waren die ersten, die die quantitative Bestimmung von RBF unter Verwendung von dynamischer PET mit H(2)(15)O entwickelten und berichteten. Kudomiet al. haben die Durchführbarkeit der Messung von RBF unter Verwendung von PET mit H(2)(15)O beim Menschen gezeigt (63). H(2)(15)O ist wegen seiner kurzen Halbwertszeit (2 Minuten) bequem. Es ermöglicht wiederholte misst in kurzen Intervallen von 15 Minuten. Darüber hinaus ist H(2)(15)O ein voll diffundierbarer Tracer ohne Abhängigkeit von der Tubulusfunktion und nicht nephrotoxisch. Die Bestrahlung des Patienten ist gering.

In der Literatur wurden nur zwei Studien zur Nierenperfusion mit PET gefunden. Koivuviita et al. untersuchten die Auswirkung der Revaskularisation auf die Nierenarterienstenose auf die Nierenperfusion bei Patienten mit atherosklerotischer renovaskulärer Erkrankung (ARVD) unter Verwendung von PET. Die kortikale Nierendurchblutung korrelierte mit dem Stenosegrad der Nierenarterie, stieg aber nach Revaskularisation nicht an. Der mittlere kortikale Nierenperfusionswert war bei gesunden Kontrollpersonen signifikant höher als bei CKD-Patienten. Darüber hinaus war der RBF bei Diabetikern niedriger als bei nicht-diabetischen ARVD-Patienten. In einer Studie von Alpert et al. Es gab 5 Probanden mit normaler Nierenfunktion und 10 mit mittelschwerer bis schwerer Nierenerkrankung. In der CKD-Gruppe gab es auch 4 Nierentransplantationspatienten. Der RBF war bei gesunden Kontrollen signifikant höher als in der CNE-Gruppe.

Es gibt keine mittels PET durchgeführte Studie zur Nierenperfusion bei Nierentransplantationspatienten. Renale Flussreserve Die renale Flussreserve (RFR) ist die Fähigkeit des Nierenkreislaufs, den renalen Blutfluss zu steigern. Es ist möglich, dass eine endotheliale Dysfunktion in den Mikrogefäßen der Niere die RFR verringert. Darüber hinaus könnte die verringerte RFR ein Zeichen für einen pathologischen Prozess im Nierenparenchym sein.

Beregi et al. hat mit einer Kombination aus Angiographie und intravaskulärem Doppler bei Schweinen gezeigt, dass RFR weniger ausgeprägt ist als CFR. Hollenberg et al. untersuchten die renale Vasomotion mit szintigraphischer Xenon-Technik. Die Steigerung der Nierendurchblutung betrug bei normotensiven Patienten 20–35 %. Phentolamin, Acetylcholin und Diltiazem wurden in die Nierenarterie, Teprotid intravenös und Captopril oral in einer Dosis von 10–25 mg verabreicht. Manoharan et al. verwendeten intrarenalen Doppler und Angiographie, um die vasodilatatorische Kapazität der renalen Mikrovaskulatur bei normotensiven und normoglykämischen Erwachsenen mit normaler Niere abzuschätzen Funktion. Die normale renale Flussreserve betrug im Durchschnitt 2. Die PAH-Clearance wurde als Methode in einer IgA-Nephropathie-Studie von Coppo et al. verwendet. Der Einfluss von oralem Captopril 50 mg auf die PAH-Clearance und den effektiven renalen Blutfluss (ERBF) bei CKD-Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und bei gesunden Kontrollpersonen wurde untersucht. Der ERBF war nach Captopril in beiden Gruppen signifikant erhöht. Die Tendenz niedrigerer Basalflusswerte in der CKD-Gruppe war im Vergleich zu den Kontrollen zu sehen.

Es gibt einige Studien, die mit PET durchgeführt wurden, um Veränderungen der Nierendurchblutung zu bewerten. Juillardet al. zeigten in einer Schweinestudie, dass Angiotensin II den RBF reduziert und Dopamin ihn erhöht. Sie schätzten RBF auch mittels PET unter Verwendung von H(2)(15)O vor und nach der Quinaprilat-Injektion (10 mg) bei acht Männern mit Bluthochdruck und mittelschwerer CNI. Baseline ERPF waren signifikant verringert. PET-RBF stieg nach Quinaprilat-Injektion signifikant an. Bei nierentransplantierten Patienten werden keine RFR-Studien durchgeführt.

Nierenflussreserve und Nierentransplantation Die sich langsam verschlechternde Nierentransplantation ist nach wie vor ein Hauptanliegen der Nephrologen. Sequentielle Biopsien können dabei helfen, die sich anschließend entwickelnde Allotransplantat-Nephropathie vorherzusagen, aber das Verfahren ist hochgradig invasiv. Der renale Blutfluss und die renale Flussreserve können bei der Vorhersage der Nierentransplantationsfunktion aufschlussreich sein. Es gibt jedoch weder Studien zur renalen Blutflussreserve noch zum renalen Blutfluss, die mit PET-basierten Methoden bei Nierenempfängern durchgeführt wurden.

STUDIENDESIGN Ein Teil dieser Studie ist eine prospektive Längsschnittstudie und der andere Teil eine retrospektive Kohortenstudie. Die an dieser Studie beteiligten Zentren sind die Abteilung Nephrologie des Universitätsklinikums Turku und das PET-Zentrum Turku.

1. .CFR wird mit PET bei nierentransplantierten Patienten mit und ohne Diabetes gemessen, deren GFR mehr als 30 - 45 ml/min beträgt. Das Nierentransplantationsalter sollte 3+/- 1 Jahre (retrospektiv) betragen.
2. .CFR der Dialysepatienten auf der Nierenwarteliste wird mittels PET während der Dialysezeit und ein Jahr nach der Nierentransplantation (prospektiv) gemessen. Die Hälfte der Patienten sind Peritonealdialysepatienten und die andere Hälfte Hämodialysepatienten.
3. .RFR/RBF der nierentransplantierten Empfänger wird mit PET während des dritten Monats nach der Nierentransplantation und ein Jahr nach der Transplantation (prospektiv) gemessen.
4. .RBF/RFR von nierentransplantierten Patienten mit GRF von mehr als 30-45 ml/min wird mit PET gemessen. Das Nierentransplantationsalter sollte 3+/-1 Jahre betragen (retrospektiv).
5. .Koronare Flussreserve mit PET und RFR/RBF von gesunden Kontrollen werden gemessen.

Beschreibung der Messung der koronaren Flussreserve (CFR) Die PET-Bildgebung wird nach 10-stündigem Fasten über Nacht durchgeführt. Alkohol, Rauchen und Koffein sind 3 Tage vor der Bewertung verboten. Die blutdrucksenkende Medikation sollte 3 Tage vor der Untersuchung unterbrochen werden.

Die Probanden werden in Rückenlage im PET-Tomographen positioniert. Ein Venenkatheter wird in eine antekubitale Vene eingeführt, um Sauerstoff-15-markiertes Wasser ([15O]H2O) zu injizieren. Die myokardiale Perfusion wird sowohl in Ruhe als auch zwei Minuten nach dem Ende der Adenosininfusion gemessen. Alle PET-Daten sind bezüglich Totzeit, Zerfall und gemessener Photonenabschwächung korrigiert. Die Bilder werden mit dem Standard-Rekonstruktionsalgorithmus verarbeitet. Regions of Interest (ROIs) werden auf dem Myokard des linken Ventrikels (LV) auf durchschnittlich vier mittventrikulären transaxialen Ebenen gezeichnet, die das Septum, die Vorderwand, die Seitenwand und das gesamte LV-Myokard abdecken. Die linksventrikuläre Hohlraum-ROI wird gezeichnet und als Eingangsfunktion zur Bestimmung der LV-Zeit-Aktivitäts-Kurve verwendet. Die regionale myokardiale Perfusion (ml/g Gewebe pro Minute) wird mit einem Einzelkompartimentmodell berechnet.

Beschreibung der Messung des renalen Blutflusses (RBF)/der renalen Flussreserve (RFR) Die Anweisungen und Einschränkungen für die Probanden vor dem Eingriff sind die gleichen wie oben. Ein Venenkatheter wird in eine antekubitale Vene eingeführt, um Sauerstoff-15-markiertes Wasser ([15O]H2O) zu injizieren. Die Nierenperfusionsdaten werden um Totzeit, Zerfall und gemessene Photonendämpfung korrigiert. Bilder werden mit dem Standardrekonstruktionsalgorithmus verarbeitet. Regions of Interest (ROI) für die gesamte kortikale Region der Nieren werden auf einem summierten rekonstruierten Bild auf durchschnittlich sechs koronalen Ebenen gezeichnet. Für die Berechnung der Nierendurchblutung aus der PET-Studie wird die Eingabefunktion unter Verwendung einer durchschnittlichen Zeitaktivitätskurve (TAC) von absteigenden Aortenhöhlen-ROIs geschätzt, die auf durchschnittlich drei Ebenen gezeichnet wurden. Nierenperfusionsbilder werden aus dem rekonstruierten dynamischen Bild und der erhaltenen Eingabefunktion durch ein Basisfunktionsverfahren unter Annahme eines Einzelgewebekompartimentmodells erzeugt. Enalapril wird in einer Dosis von 0,5 mg bis 1 mg intravenös verabreicht. Die Strahlendosis wird separat angegeben.

5.2 Anzahl der Fächer

1. Neue Nierentransplantationspatienten ohne Diabetes N=10-20
2. Neue Nierentransplantationspatienten mit Diabetes I oder II N=10-20
3. „Alte“ nierentransplantierte Patienten mit Typ-I-Diabetes N=15-30
4. „Alte“ nierentransplantierte Patienten ohne Diabetes N=15-30
5. Gesunde Kontrollen N = 10

Für Patientenregister:

1. Die Qualitätssicherung und Datenvalidierung erfolgt durch das PET-Zentrum in Turku, Finnland. Registrierungsverfahren in Bezug auf Patientendaten werden vom südwestlichen Krankenhausbezirk Finnlands durchgeführt.
2. Die Patienten werden aus dem Bereich des Universitätskrankenhauses Turku während der Standardbesuche in der Poliklinik und in der Dialyse rekrutiert. Daten werden über Bildgebung gesammelt, wie zuvor beschrieben, und Daten werden im PET-Zentrum verwaltet und analysiert. Das PET-Zentrum meldet auch unerwünschte Ereignisse.
3. Wirksamkeitsberechnungen können aufgrund der geringen Patientenzahl nicht durchgeführt werden. Im Krankenhausbereich gibt es etwa 10 Nierentransplantationen / Jahr.
4. Fehlende Daten werden gemeldet.
5. Zu den statistischen Methoden gehören Korrelationsanalysen und Tests, die je nach Verteilung der Daten ausgewählt werden.