Trapianto di rene e perfusione renale e miocardica (Transkidney)

INTRODUZIONE Morbilità cardiovascolare e insufficienza renale I pazienti con malattia renale cronica (CKD) hanno un rischio elevato di eventi cardiovascolari e questo è già notevole nelle prime fasi della malattia renale cronica. La fisiopatologia delle malattie cardiovascolari nei pazienti con CKD è poco conosciuta. Nella malattia renale allo stadio terminale, la morte cardiaca aritmica improvvisa piuttosto che l'infarto miocardico dovuto ad aterosclerosi è la causa predominante di mortalità cardiovascolare. Nell'uremia la vasodilatazione endoteliale è compromessa. Questa potrebbe essere una spiegazione dell'elevata prevalenza di malattie cardiovascolari nella malattia renale cronica. Il trapianto renale riduce il rischio cardiovascolare e migliora la sopravvivenza del paziente.

Gli approcci tradizionali per la valutazione del rischio cardiaco come SPECT-MPI (tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo-imaging della perfusione miocardica) forse non sono così responsabili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto alla popolazione sana. L'angiografia coronarica è invasiva e può indurre nefropatia da contrasto e deterioramento della funzione renale.

La riserva di flusso coronarico (CFR) o riserva di flusso miocardico (MFR) è l'entità dell'aumento del flusso coronarico che viene calcolata valutando il flusso sanguigno miocardico a riposo (flusso basale) e durante vasodilatazione farmacologica e iperemia. Il flusso sanguigno miocardico (MBF) deve si adatta dinamicamente alla richiesta metabolica del miocardio ed è controllata dalla resistenza microvascolare coronarica. La disfunzione microvascolare può essere causata da diversi meccanismi, uno dei quali è la disfunzione microvascolare.

Il CFR è stato misurato mediante ecocardiografia transtoracica (TTEC) e l'ecocardiografia Doppler intracoronarica è stata utilizzata per stimare il CFR. Tuttavia, la misurazione della velocità del sangue in un'arteria coronarica non è la stessa della quantificazione del flusso sanguigno miocardico. La risonanza magnetica (MRI) può essere utilizzata anche per quantificare il flusso sanguigno miocardico, ma non è sicura nell'insufficienza renale a causa dell'agente di contrasto gadolinio . Negli ultimi anni la PET ha dimostrato di essere la modalità di scelta per misurare il flusso sanguigno miocardico (MBF). Non è invasivo ed è sicuro nell'insufficienza renale.

L'elevata prevalenza di morbilità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica non è spiegata solo dall'aterosclerosi dei grandi vasi. È stato dimostrato uno scarso esito cardiaco nei pazienti con CKD senza malattia coronarica ostruttiva. La disfunzione della microvascolarizzazione può essere una spiegazione in tali circostanze.

Nonostante l'evidenza dell'aumento della prevalenza della malattia coronarica nei pazienti con insufficienza renale cronica, ci sono solo pochi studi sulla riserva di flusso coronarico in questo sottogruppo di pazienti, in particolare studi con tomografia a emissione di positroni (PET). I risultati di questi studi sono controversi.

Poiché il trapianto di rene riduce l'effetto uremico sul sistema cardiovascolare, è probabile che abbia anche un impatto sulla CFR. La funzione endoteliale sembra migliorare dopo il trapianto renale. Ci sono solo quattro studi sui pazienti sottoposti a trapianto di rene e sulla loro riserva di flusso coronarico. Nessuno di questi viene eseguito con la PET, che è la modalità di scelta per la stima del flusso sanguigno miocardico. Il numero totale di pazienti in tutti questi studi è 107.

In tutti gli studi la CFR è ridotta nei pazienti sottoposti a trapianto renale rispetto al normale, ma non tanto quanto nei pazienti con ESRD in dialisi.

Flusso sanguigno renale Flusso sanguigno renale (RBF) RBF è una combinazione di flusso sanguigno nelle arterie renali e nei piccoli vasi allo stesso modo del flusso sanguigno coronarico è una combinazione di flusso sanguigno nelle arterie coronarie e microvascolarizzazione nel miocardio. È probabile che la perfusione renale e la riserva di flusso dipendano dalla funzione endoteliale allo stesso modo della perfusione miocardica. È stato dimostrato che i disturbi clinici, come l'ipertensione nefrovascolare o l'insufficienza renale, riducono l'RBF. La capacità di misurare con precisione il flusso sanguigno renale può aiutarci a comprendere i meccanismi della malattia renale e forse anche a focalizzare la giusta terapia al momento giusto.

Nella pratica clinica, l'RBF può essere misurato indirettamente mediante la clearance dell'acido para-aminoippurico (PAH). Non può essere utilizzato in caso di insufficienza renale a causa della ridotta escrezione tubulare. Inoltre, dà solo valore di due reni. Anche i renogrammi non forniscono misurazioni quantitative e non sono interpretabili nella malattia renale cronica. La tomografia computerizzata non può essere utilizzata nell'insufficienza renale a causa della nefrotossicità dei mezzi di contrasto.

Risonanza magnetica per immagini (MRI) La RM con mezzi di contrasto a base di gadolinio è controindicata soprattutto nei pazienti con CKD con GFR<30 ml/min a causa del rischio di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF). Tuttavia, negli ultimi decenni sono stati introdotti nuovi metodi di risonanza magnetica funzionale senza la necessità di un mezzo di contrasto. Nessuno di loro mostra una vera perfusione renale.

Tomografia a emissione di positroni (PET) La PET fornisce un metodo per stimare il flusso sanguigno corticale renale regionale quantitativo in modo non invasivo. Nitzsch et al. sono stati i primi a sviluppare e segnalare la stima quantitativa di RBF utilizzando PET dinamico con H(2)(15)O. Kudomi et al. hanno dimostrato la fattibilità della misurazione di RBF utilizzando PET con H(2)(15)O nell'uomo (63).H(2)(15)O è conveniente a causa della sua breve emivita (2 minuti).Consente ripetuti misure con brevi intervalli di 15 minuti. Inoltre, H(2)(15)O è un tracciante completamente diffusibile senza dipendenza dalla funzione tubulare e non è nefrotossico. L'irradiazione al paziente è bassa.

In letteratura sono stati trovati solo due studi sulla perfusione renale con PET. Koivuviita et al. ha studiato l'effetto della rivascolarizzazione sulla stenosi dell'arteria renale sulla perfusione renale in pazienti con malattia aterosclerotica renovascolare (ARVD) mediante PET. La perfusione renale corticale era correlata con il grado di stenosi dell'arteria renale, ma non aumentava dopo la rivascolarizzazione. Il valore medio di perfusione renale corticale nei controlli sani era significativamente più alto rispetto ai pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, l'RBF era inferiore nei pazienti diabetici rispetto a quelli non diabetici ARVD. In uno studio di Alpert et al. c'erano 5 soggetti con funzionalità renale normale e 10 con malattia renale da moderata a grave. Nel gruppo CKD c'erano anche 4 pazienti sottoposti a trapianto renale. Il RBF era significativamente più alto nei controlli sani rispetto al gruppo CKD.

Non esiste uno studio sulla perfusione renale effettuato mediante PET nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Riserva di flusso renale La riserva di flusso renale (RFR) è la capacità della circolazione renale di aumentare il flusso sanguigno renale. È possibile che la disfunzione endoteliale nella microvascolarizzazione renale riduca la RFR. Inoltre, la diminuzione della frequenza radiofrequenza potrebbe essere un segno di processo patologico nel parenchima renale.

Beregi et al. ha dimostrato con la combinazione di angiografia e Doppler intravascolare nei suini che la RFR è meno marcata della CFR. Hollenberg et al. hanno studiato la vasomozione renale con la tecnica scintigrafica allo xeno. L'aumento del flusso ematico renale è stato del 20-35% nei pazienti normotesi. Fentolamina, acetilcolina e diltiazem sono stati dosati nell'arteria renale, teprotide per via endovenosa e captopril per via orale alla dose di 10-25 mg. Manoharan et al. funzione. La normale riserva di flusso renale era in media di 2. La clearance della PAH è stata utilizzata come metodo in uno studio sulla nefropatia da IgA di Coppo et al.. È stata valutata l'influenza di captopril 50 mg per via orale sulla clearance della PAH e sul flusso ematico renale efficace (ERBF) nei pazienti con CKD con insufficienza renale moderata e nei controlli sani. L'ERBF è stato aumentato significativamente in entrambi i gruppi dopo captopril. La tendenza di valori di flusso basale più bassi nel gruppo CKD è stata osservata rispetto ai controlli.

Ci sono alcuni studi condotti con la PET per valutare i cambiamenti nel flusso sanguigno renale. Jullard et al. dimostrato in uno studio sui suini che l'angiotensina II riduce l'RBF e la dopamina lo aumenta. Hanno anche stimato l'RBF con mezzi di PET usando H(2)(15)O prima e dopo l'iniezione di quinaprilato (10 mg) in otto uomini con ipertensione e moderata IRC. L'ERPF al basale era diminuito in modo significativo. Il PET-RBF è aumentato significativamente dopo l'iniezione di quinaprilato. Non vengono effettuati studi sulla RFR nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Riserva di flusso renale e trapianto di rene Il trapianto di rene che si deteriora lentamente è ancora una delle principali preoccupazioni dei nefrologi. Le biopsie sequenziali possono aiutare a prevedere il successivo sviluppo della nefropatia dell'allotrapianto, ma la procedura è altamente invasiva. Il flusso ematico renale e la riserva di flusso renale possono essere informativi nella previsione della funzione del trapianto renale. Tuttavia, non esiste né uno studio sulla riserva di flusso ematico renale né sul flusso ematico renale effettuato con metodologia basata sulla PET nei riceventi di rene.

DISEGNO DELLO STUDIO Una parte di questo studio è uno studio prospettico di follow-up longitudinale e l'altra parte è uno studio di coorte retrospettivo. I centri coinvolti in questo studio sono il dipartimento di nefrologia dell'ospedale universitario di Turku e il centro PET di Turku.

1. Il .CFR viene misurato con la PET nei pazienti sottoposti a trapianto di rene con diabete e senza diabete il cui GFR è superiore a 30 - 45 ml/min. L'età del trapianto di rene dovrebbe essere di 3+/- 1 anni (retrospettiva).
2. Il .CFR dei pazienti in dialisi in lista d'attesa renale è misurato mediante PET durante il periodo di dialisi e un anno dopo il trapianto di rene (prospettico). La metà dei pazienti è in dialisi peritoneale e la metà in emodialisi.
3. .RFR/RBF dei riceventi di trapianto di rene viene misurato con la PET durante il terzo mese dopo il trapianto di rene e dopo un anno dal trapianto (prospettico).
4. .RBF/RFR di pazienti sottoposti a trapianto di rene con GRF superiore a 30-45 ml/min viene misurato con la PET. L'età del trapianto di rene dovrebbe essere di 3+/-1 anni (retrospettiva).
5. .Si misura la riserva di flusso coronarico con PET e RFR/RBF dei controlli sani.

Descrizione della misurazione della riserva di flusso coronarico (CFR) L'imaging PET verrà eseguito dopo un digiuno notturno di 10 ore. Alcol, fumo e caffeina sono vietati 3 giorni prima della valutazione. I farmaci antipertensivi devono essere interrotti 3 giorni prima degli esami.

I soggetti sono posizionati supini nel tomografo PET. Un catetere venoso viene inserito in una vena antecubitale per l'iniezione di acqua marcata con ossigeno 15 ([15O]H2O). La perfusione miocardica viene misurata sia a riposo che due minuti dopo la fine dell'infusione di adenosina. Tutti i dati PET vengono corretti per tempo morto, decadimento e attenuazione fotonica misurata. Le immagini vengono elaborate con l'algoritmo di ricostruzione standard. Le regioni di interesse (ROI) vengono tracciate sul miocardio del ventricolo sinistro (LV) su una media di quattro piani transassiali medioventricolari che coprono il setto, la parete anteriore, la parete laterale e l'intero miocardio LV. La ROI della cavità ventricolare sinistra viene disegnata e utilizzata come funzione di input per la determinazione della curva tempo-attività LV. La perfusione miocardica regionale (ml/g di tessuto al minuto) viene calcolata con un modello a compartimento singolo.

Descrizione della misurazione del flusso ematico renale (RBF)/riserva di flusso renale (RFR) Le istruzioni e le limitazioni per i soggetti prima della procedura sono le stesse di cui sopra. Un catetere venoso viene inserito in una vena antecubitale per l'iniezione di acqua marcata con ossigeno 15 ([15O]H2O). I dati sulla perfusione renale vengono corretti per tempo morto, decadimento e attenuazione fotonica misurata. Le immagini vengono elaborate con l'algoritmo di ricostruzione standard. Le regioni di interesse (ROI) per l'intera regione corticale dei reni sono disegnate su un'immagine ricostruita sommata su una media di sei piani coronali. Per il calcolo della perfusione renale dallo studio PET, la funzione di input viene stimata utilizzando una curva di attività nel tempo medio (TAC) dalle ROI della cavità dell'aorta discendente tracciate in media su tre piani. Le immagini della perfusione renale sono generate dall'immagine dinamica ricostruita e dalla funzione di input ottenuta mediante un metodo della funzione di base che assume un modello di compartimento a tessuto singolo. L'enalapril verrà utilizzato alla dose di 0,5 mg-1 mg per via endovenosa. La dose di radiazioni è riportata separatamente.

5.2 Numero di soggetti

1. Nuovi pazienti sottoposti a trapianto di rene senza diabete N=10-20
2. Nuovi pazienti sottoposti a trapianto di rene con diabete I o II N=10-20
3. Pazienti "vecchi" trapiantati di rene con diabete di tipo I N=15-30
4. Pazienti "vecchi" trapiantati di rene senza diabete N=15-30
5. Controlli sani N = 10

Per i registri dei pazienti:

1. La garanzia della qualità e la convalida dei dati vengono eseguite dal centro PET di Turku, in Finlandia. Le procedure di registrazione relative ai dati dei pazienti sono gestite dal distretto ospedaliero sudoccidentale della Finlandia.
2. I pazienti vengono reclutati dall'area dell'ospedale universitario di Turku durante le normali visite policliniche e in dialisi. I dati vengono raccolti tramite imaging come descritto in precedenza e i dati vengono gestiti e analizzati nel centro PET. Il centro PET segnala anche eventi avversi.
3. Non è possibile effettuare calcoli di efficacia a causa del numero ridotto di pazienti. Ci sono circa 10 trapianti di rene all'anno nell'area ospedaliera.
4. Se i dati mancano, viene segnalato.
5. I metodi statistici includono analisi di correlazione e i test vengono scelti in base alla distribuzione dei dati.