Transplantacja nerki oraz perfuzja nerek i mięśnia sercowego (Transkidney)

WPROWADZENIE Choroby sercowo-naczyniowe i zaburzenia czynności nerek Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) są narażeni na wysokie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, które jest znaczne już we wczesnych stadiach PChN. Patofizjologia chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek jest słabo poznana. W schyłkowej fazie choroby nerek główną przyczyną śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych jest nagła arytmia sercowa, a nie zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą tętnic. W mocznicy wazodylatacja śródbłonka jest upośledzona. Może to być jedno z wyjaśnień wysokiej częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych w CKD. Przeszczep nerki zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe i poprawia przeżycie pacjentów.

Tradycyjne podejścia do oceny ryzyka sercowego, takie jak SPECT-MPI (tomografia emisyjna pojedynczego fotonu – obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego) są prawdopodobnie mniej skuteczne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niż w populacji zdrowej. Koronarografia jest inwazyjna i może wywołać nefropatię kontrastową i pogorszenie czynności nerek.

Rezerwa przepływu wieńcowego (CFR) lub rezerwa przepływu mięśnia sercowego (MFR) to wielkość wzrostu przepływu wieńcowego, która jest obliczana na podstawie oceny przepływu krwi w mięśniu sercowym w spoczynku (przepływ podstawowy) oraz podczas farmakologicznego rozszerzenia naczyń i przekrwienia. Przepływ krwi w mięśniu sercowym (MBF) musi dynamicznie dostosowują się do zapotrzebowania metabolicznego mięśnia sercowego i są kontrolowane przez opór mikrokrążenia wieńcowego. Dysfunkcja mikrokrążenia może być spowodowana różnymi mechanizmami, jednym z nich jest dysfunkcja mikrokrążenia.

CFR mierzono za pomocą echokardiografii przezklatkowej (TTEC), a do oszacowania CFR zastosowano wewnątrzwieńcową echokardiografię Dopplera. Jednak pomiar prędkości krwi w jednej tętnicy wieńcowej to nie to samo, co ilościowe określenie przepływu krwi w mięśniu sercowym. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) może być również stosowane do ilościowego określania przepływu krwi w mięśniu sercowym, ale nie jest bezpieczne w przypadku niewydolności nerek ze względu na środek kontrastowy gadolin . W ostatnich latach wykazano, że PET jest metodą z wyboru do pomiaru przepływu krwi w mięśniu sercowym (MBF). Jest nieinwazyjny i bezpieczny w niewydolności nerek.

Częstą chorobowość sercowo-naczyniową u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek można wytłumaczyć nie tylko miażdżycą dużych naczyń. Wykazano złe rokowanie kardiologiczne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez obturacyjnej choroby wieńcowej. Dysfunkcja mikrokrążenia może być jednym z wyjaśnień w takich okolicznościach.

Pomimo dowodów na zwiększoną częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów z CKD, istnieje niewiele badań dotyczących rezerwy przepływu wieńcowego w tej podgrupie pacjentów, zwłaszcza badań pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Wyniki tych badań są kontrowersyjne.

Ponieważ przeszczep nerki zmniejsza mocznicowy wpływ na układ sercowo-naczyniowy, prawdopodobnie ma również wpływ na CFR. Czynność śródbłonka wydaje się poprawiać po przeszczepie nerki. Istnieją tylko cztery badania pacjentów po przeszczepie nerki i ich rezerwy przepływu wieńcowego. Żadnego z nich nie wykonuje się za pomocą PET, który jest metodą z wyboru oceniającą przepływ krwi w mięśniu sercowym. Łączna liczba pacjentów we wszystkich tych badaniach wynosi 107.

We wszystkich badaniach CFR jest zmniejszona u pacjentów po przeszczepieniu nerki w porównaniu do osób zdrowych, ale nie tak bardzo, jak u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Przepływ krwi przez nerki Przepływ krwi przez nerki (RBF) RBF jest połączeniem przepływu krwi w tętnicach nerkowych i małych naczyniach w taki sam sposób, jak przepływ wieńcowy jest połączeniem przepływu krwi w tętnicach wieńcowych i mikrokrążenia w mięśniu sercowym. Jest prawdopodobne, że perfuzja nerek i rezerwa przepływu zależą od funkcji śródbłonka w taki sam sposób, jak perfuzja mięśnia sercowego. Wykazano, że zaburzenia kliniczne, takie jak nadciśnienie naczyniowo-nerkowe lub niewydolność nerek, zmniejszają RBF. Zdolność do dokładnego pomiaru nerkowego przepływu krwi może pomóc nam zrozumieć mechanizmy choroby nerek, a być może nawet ukierunkować właściwą terapię we właściwym czasie.

W praktyce klinicznej RBF można mierzyć pośrednio poprzez klirens kwasu paraaminohipurowego (PAH). Nie można go stosować w zaburzeniach czynności nerek ze względu na zmniejszone wydalanie kanalikowe. Ponadto daje tylko wartość dwóch nerek. Renogramy również nie dają żadnych pomiarów ilościowych i nie można ich interpretować w przewlekłej chorobie nerek. Tomografia komputerowa nie może być stosowana w niewydolności nerek ze względu na nefrotoksyczność środków kontrastowych.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) MRI ze środkami kontrastowymi na bazie gadolinu jest przeciwwskazane, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i GFR <30 ml/min, ze względu na ryzyko nerkopochodnego włóknienia układowego (NSF). Jednak w ostatnich dziesięcioleciach wprowadzono nowe funkcjonalne metody MRI bez konieczności podawania środka kontrastowego. Żaden z nich nie wykazuje rzeczywistej perfuzji nerek.

Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) PET zapewnia metodę nieinwazyjnego oszacowania ilościowego regionalnego przepływu krwi w korze nerkowej. Nitzsche i in. jako pierwsi opracowali i zgłosili ilościowe oszacowanie RBF przy użyciu dynamicznego PET z H(2)(15)O. Kudomi i in. wykazali wykonalność pomiaru RBF przy użyciu PET z H(2)(15)O u ludzi (63). H(2)(15)O jest wygodny ze względu na krótki okres półtrwania (2 minuty). Pozwala na wielokrotne pomiarów w krótkich odstępach czasu wynoszących 15 minut. Ponadto H(2)(15)O jest w pełni rozpuszczalnym znacznikiem, niezależnym od funkcji kanalików i nie jest nefrotoksyczny. Napromieniowanie pacjenta jest niskie.

W piśmiennictwie znaleziono tylko dwa badania perfuzji nerkowej za pomocą PET. Koivuviita i in. badali wpływ rewaskularyzacji na zwężenie tętnicy nerkowej na perfuzję nerek u pacjentów z miażdżycową chorobą nerek (ARVD) za pomocą PET. Perfuzja korowa nerki była skorelowana ze stopniem zwężenia tętnicy nerkowej, ale nie zwiększyła się po rewaskularyzacji. Średnia wartość perfuzji korowej nerek u zdrowych osób kontrolnych była znacznie wyższa niż u pacjentów z CKD. Co więcej, RBF był niższy u pacjentów z ARVD z cukrzycą niż bez cukrzycy. W badaniu Alperta i wsp. było 5 pacjentów z prawidłową czynnością nerek i 10 z umiarkowaną do ciężkiej chorobą nerek. W grupie CKD znalazło się również 4 pacjentów po przeszczepieniu nerki. RBF był znacznie wyższy w grupie zdrowych osób kontrolnych niż w grupie CKD.

Nie przeprowadzono badania perfuzji nerek za pomocą PET u pacjentów po przeszczepie nerki. Rezerwa przepływu nerkowego Rezerwa przepływu nerkowego (RFR) to zdolność krążenia nerkowego do zwiększenia nerkowego przepływu krwi. Możliwe, że dysfunkcja śródbłonka mikrokrążenia nerkowego zmniejsza RFR. Ponadto obniżony RFR może świadczyć o procesie patologicznym w miąższu nerki.

Beregiego i in. wykazał w połączeniu angiografii i wewnątrznaczyniowego Dopplera u świń, że RFR jest mniej zaznaczone niż CFR. Hollenberg i wsp. badali ruch naczyń nerek za pomocą scyntygraficznej techniki ksenonowej. Wzrost nerkowego przepływu krwi wynosił 20-35% u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem. Fentolaminę, acetylocholinę i diltiazem podawano do tętnicy nerkowej, teprotyd dożylnie i kaptopril doustnie w dawce 10-25 mg. Manoharan i wsp. wykorzystali wewnątrznerkową metodę Dopplera i angiografię do oceny zdolności rozszerzania naczyń mikrokrążenia nerkowego u osób dorosłych z prawidłowym ciśnieniem i normoglikemią z prawidłową nerką funkcjonować. Normalna rezerwa przepływu nerkowego wynosiła średnio 2. Klirens WWA zastosowano jako metodę w badaniu nefropatii IgA Coppo i in. Oceniano wpływ kaptoprylu podawanego doustnie w dawce 50 mg na klirens WWA i efektywny przepływ krwi przez nerki (ERBF) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z umiarkowaną niewydolnością nerek oraz u osób zdrowych. ERBF był znacząco zwiększony w obu grupach po kaptoprilu. Zaobserwowano tendencję do niższych wartości przepływu podstawowego w grupie CKD w porównaniu z grupą kontrolną.

Istnieje kilka badań wykonanych za pomocą PET w celu oceny zmian w nerkowym przepływie krwi. Juillard i in. wykazali w badaniu na świniach, że angiotensyna II zmniejsza RBF, a dopamina go zwiększa. Oszacowali również RBF za pomocą PET przy użyciu H(2)(15)O przed i po wstrzyknięciu chinaprylatu (10 mg) u ośmiu mężczyzn z nadciśnieniem i umiarkowaną CRF. Wyjściowe wartości ERPF uległy znacznemu zmniejszeniu. PET-RBF znacznie wzrósł po wstrzyknięciu chinaprylatu. Nie wykonuje się badań RFR u pacjentów po przeszczepie nerki.

Rezerwa przepływu nerkowego i przeszczep nerki Powoli pogarszający się stan przeszczepu nerki jest nadal przedmiotem troski nefrologów. Sekwencyjne biopsje mogą pomóc w przewidywaniu późniejszej rozwijającej się nefropatii alloprzeszczepu, ale procedura ta jest wysoce inwazyjna. Przepływ krwi przez nerki i rezerwa przepływu przez nerki mogą być przydatne w przewidywaniu funkcji przeszczepu nerki. Jednak nie przeprowadzono badania rezerwy przepływu krwi przez nerki ani przepływu krwi przez nerki metodami opartymi na PET u biorców nerek.

PROJEKT BADANIA Jedna część tego badania to prospektywne badanie obserwacyjne, a druga to retrospektywne badanie kohortowe. Ośrodki biorące udział w tym badaniu to Oddział Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego w Turku oraz ośrodek PET w Turku.

1. .CFR mierzy się za pomocą PET u pacjentów po przeszczepieniu nerki z cukrzycą i bez cukrzycy, u których GFR przekracza 30 - 45 ml/min. Wiek przeszczepu nerki powinien wynosić 3+/- 1 rok (retrospektywny).
2. .CFR dializowanych pacjentów z listy oczekujących na nerki jest mierzony za pomocą PET w czasie dializy i rok po przeszczepie nerki (prospektywnie). Połowa pacjentów to pacjenci poddawani dializie otrzewnowej, a połowa to pacjenci poddawani hemodializie.
3. .RFR/RBF biorców przeszczepu nerki mierzy się za pomocą PET w trzecim miesiącu po przeszczepie nerki i po roku od przeszczepu (prospektywnie).
4. .RBF/RFR pacjentów po przeszczepie nerki z GRF powyżej 30-45 ml/min mierzy się za pomocą PET. Wiek przeszczepu nerki powinien wynosić 3+/-1 rok (retrospektywny).
5. Mierzona jest rezerwa przepływu wieńcowego za pomocą PET i RFR/RBF zdrowych osób kontrolnych.

Opis pomiaru rezerwy przepływu wieńcowego (CFR) Badanie PET zostanie wykonane po 10-godzinnej nocnej głodówce. Alkohol, palenie i kofeina są zabronione 3 dni przed oceną. Leki hipotensyjne należy odstawić na 3 dni przed badaniem.

Pacjenci są ułożeni na plecach w tomografie PET. Cewnik żylny wprowadza się do żyły łokciowej w celu wstrzyknięcia wody znakowanej tlenem-15 ([15O]H2O). Perfuzję mięśnia sercowego mierzy się zarówno w spoczynku, jak i dwie minuty po zakończeniu wlewu adenozyny. Wszystkie dane PET są korygowane pod kątem czasu martwego, rozpadu i zmierzonego tłumienia fotonów. Obrazy są przetwarzane przy użyciu standardowego algorytmu rekonstrukcji. Obszary zainteresowania (ROI) są rysowane na mięśniu lewej komory (LV) średnio na czterech środkowokomorowych płaszczyznach poprzecznych obejmujących przegrodę, ścianę przednią, ścianę boczną i cały mięsień LV. Rysuje się ROI jamy lewej komory i wykorzystuje jako funkcję wejściową do wyznaczania krzywej czas-aktywność LV. Regionalną perfuzję mięśnia sercowego (ml/g tkanki na minutę) oblicza się za pomocą modelu jednokompartmentowego.

Opis pomiaru nerkowego przepływu krwi (RBF)/rezerwy przepływu nerkowego (RFR) Zalecenia i ograniczenia dla osób badanych przed zabiegiem są takie same jak powyżej. Cewnik żylny wprowadza się do żyły łokciowej w celu wstrzyknięcia wody znakowanej tlenem-15 ([15O]H2O). Dane dotyczące perfuzji nerek są korygowane pod kątem czasu martwego, rozpadu i zmierzonego tłumienia fotonów. Obrazy są przetwarzane przy użyciu standardowego algorytmu rekonstrukcji. Obszary zainteresowania (ROI) dla całego obszaru korowego nerek są rysowane na zsumowanym zrekonstruowanym obrazie na średnio sześciu płaszczyznach czołowych. W celu obliczenia perfuzji nerkowej z badania PET funkcja wejściowa jest szacowana przy użyciu krzywej aktywności w średnim czasie (TAC) z obszarów ROI w jamie aorty zstępującej narysowanych średnio w trzech płaszczyznach. Obrazy perfuzji nerek są generowane na podstawie zrekonstruowanego obrazu dynamicznego i otrzymanej funkcji wejściowej metodą funkcji bazowych przy założeniu modelu pojedynczego przedziału tkankowego. Enalapril będzie stosowany w dawce od 0,5 mg do 1 mg dożylnie. Dawkę promieniowania podaje się oddzielnie.

5.2 Liczba przedmiotów

1. Nowi pacjenci po przeszczepie nerki bez cukrzycy N=10-20
2. Nowi pacjenci po przeszczepie nerki z cukrzycą I lub II N=10-20
3. „Starzy” pacjenci po przeszczepie nerki z cukrzycą typu I N=15-30
4. „Starzy” pacjenci po przeszczepie nerki bez cukrzycy N=15-30
5. Zdrowe kontrole N = 10

W przypadku rejestrów pacjentów:

1. Zapewnieniem jakości i walidacją danych zajmuje się centrum Turku Finland PET. Procedury rejestrowe dotyczące danych pacjentów są obsługiwane przez południowo-zachodni okręg szpitalny Finlandii.
2. Pacjenci rekrutowani są z terenu szpitala uniwersyteckiego w Turku podczas standardowych wizyt poliklinicznych oraz dializ. Dane są gromadzone za pomocą obrazowania, jak opisano wcześniej, a dane są zarządzane i analizowane w centrum PET. Centrum PET zgłasza również zdarzenia niepożądane.
3. Obliczenia skuteczności nie mogą być wykonane ze względu na małą liczbę pacjentów. Na terenie szpitala przeprowadza się około 10 przeszczepów nerek rocznie.
4. Jeśli brakuje danych, jest to zgłaszane.
5. Metody statystyczne obejmują analizy korelacji, a testy dobierane są w zależności od rozkładu danych.