LEE011 Plus Everolimus u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu refrakterním na chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený mPAC (smíšená histologie je přijatelná, pokud je převládající histologií adenokarcinom slinivky břišní)
2. Pacient musí souhlasit se dvěma povinnými biopsiemi a musí mít nádor vhodný k biopsii
3. Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST v1.1 (nádor ≥ 1 cm v nejdelším průměru na axiálním snímku na CT nebo MRI a/nebo lymfatické uzliny ≥ 1,5 cm v krátké ose na CT nebo MRI) na základním zobrazení
4. Zdokumentovaná progrese onemocnění na alespoň jednom režimu založeném na 5-FU a alespoň jednom režimu založeném na GEM pro metastatické onemocnění (progrese během nebo do 3 měsíců po dokončení adjuvantní terapie je přijatelná)
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz tabulka 2)
6. Věk ≥ 18 let
7. Jedinci bez mozkových metastáz nebo s anamnézou dříve léčených mozkových metastáz, kteří byli léčeni chirurgickým zákrokem nebo stereotaktickou radiochirurgií (SRS) alespoň 4 týdny před zařazením a mají základní MRI, která nevykazuje žádné známky aktivního intrakraniálního onemocnění

8. Pacienti s dostupným standardním 12svodovým EKG s následujícími parametry při screeningu (definované jako průměr z trojitého EKG):

   • QTcF interval při screeningu <450 msec
   • Klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min

9. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; krevní destičky ≥100 × 109/l; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Pacientům může být podána transfuze červených krvinek, aby se splnila potřeba hemoglobinu

10. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
11. Jaterní funkce: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Pro subjekty s metastázami v játrech jsou přijatelné hodnoty AST a ALT < 5násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin >1,5 - 3,0násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce, pokud nedochází k přetrvávající nevolnosti, zvracení, bolest nebo citlivost pravého horního kvadrantu, horečka, vyrážka nebo eozinofilie.
12. Parciální tromboplastinový čas (PTT) musí být ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5. Subjektům užívajícím antikoagulancia (jako je warfarin) bude povoleno zapsat se, dokud bude INR v přijatelném terapeutickém rozmezí, jak určí zkoušející.
13. Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
14. Pacienti se musí plně zotavit ze všech následků operace. Pacienti musí mít před zahájením léčby alespoň dva týdny po menší operaci a čtyři týdny po velké operaci. Menší výkony vyžadující sedaci „Twilight“, jako jsou endoskopie nebo umístění mediportu, mohou vyžadovat pouze 24hodinovou čekací dobu, ale to musí být projednáno s vyšetřujícím.
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby se považovalo za potenciálně neotěhotnět
16. Pacient je schopen polykat pilulky celé
17. Pacient je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti dříve vystavení inhibitorům cyklin-dependentní kinázy (CDK), inhibitorům savčího cíle rapamycinu (mTOR) a/nebo jejich kombinaci, kteří je netolerovali nebo je nezpůsobili.
2. Předchozí protinádorová terapie během 3 týdnů od cyklu 1 den 1 (protinádorová terapie definovaná jako, ale není omezena na, protirakovinná činidla (cytotoxická chemoterapie, imunoterapie a biologická terapie), radioterapie a zkoumaná činidla), "období vymývání"
3. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
4. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
5. Současné užívání léků inhibujících nebo aktivujících CYP3A4
6. Současné užívání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) (zvýšené riziko angioedému při podávání inhibitorů ACE v kombinaci s everolimem, pozorované u přibližně 6,8 % pacientů)
7. Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků
8. Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.

9. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

   • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
   • Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
10. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
11. Pacient má v anamnéze infekci HIV nebo chronickou aktivní hepatitidu B (testování není povinné).
12. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).

13. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, atrioventrikulární blok (AV) vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
    • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu

14. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie (podrobnosti viz Tabulka 4):

    • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
    • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
    • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
15. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.