LEE011 Plus Everolimus hos patienter med metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen, der er refraktær over for kemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet mPAC (blandet histologi er acceptabelt, så længe den dominerende histologi er pancreas-adenokarcinom)
2. Patienten skal give samtykke til to obligatoriske biopsier og have en tumor, der er modtagelig for biopsi
3. Målbar sygdom ved RECIST v1.1-kriterier (tumor ≥ 1 cm i længste diameter på aksialt billede på CT eller MRI og/eller lymfeknude(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MRI) på baseline-billeddannelse
4. Dokumenteret sygdomsprogression på mindst ét ​​5-FU-baseret regime og mindst ét ​​GEM-baseret regime for metastatisk sygdom (progression under eller inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende terapi er acceptabelt)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-2 (se tabel 2)
6. Alder ≥ 18 år
7. Personer uden hjernemetastaser eller en historie med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er blevet behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS) mindst 4 uger før indskrivning og har en baseline MR, der ikke viser tegn på aktiv intrakraniel sygdom

8. Patienter med tilgængeligt standard 12-aflednings-EKG med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er):

   • QTcF-interval ved screening <450 msek
   • Hvilepuls 50-90bpm

9. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blodplader ≥100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Patienter kan få en transfusion af røde blodlegemer for at opfylde hæmoglobinbehovet

10. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal
11. Leverfunktion: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. For forsøgspersoner med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde og total bilirubin >1,5 - 3,0 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde acceptable, så længe der ikke er vedvarende kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt eller eosinofili.
12. Partial Thromboplastin Time (PTT) skal være ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 1,5. Forsøgspersoner på antikoagulant (såsom warfarin) vil få tilladelse til at tilmelde sig, så længe INR er inden for det acceptable terapeutiske område som bestemt af investigator.
13. Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
14. Patienterne skal være kommet sig fuldt ud efter alle virkninger af operationen. Patienterne skal have gennemgået mindst to uger efter mindre operation og fire uger efter større operation, før behandlingen påbegyndes. Mindre procedurer, der kræver "Twilight"-sedation, såsom endoskopier eller mediport-placering, kræver muligvis kun en 24-timers venteperiode, men dette skal diskuteres med en efterforsker.
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.
16. Patienten er i stand til at sluge piller hele
17. Patienten er i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har været udsat for, intolerante over for eller ikke er egnede til Cyclin-afhængige kinase (CDK) hæmmere, pattedyr target for rapamycin (mTOR) hæmmere og/eller deres kombination
2. Forudgående antitumorbehandling inden for 3 uger efter cyklus 1 dag 1 (antitumorterapi defineret som, men er ikke begrænset til, anticancermidler (cytotoksisk kemoterapi, immunterapi og biologisk terapi), stråleterapi og forsøgsmidler), "udvaskningsperiode"
3. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
4. Kvinder, der er gravide eller ammer
5. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmende eller aktiverende medicin
6. Samtidig brug af en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmer (øget risiko for angioødem med ACE-hæmmere administreret i kombination med everolimus, set hos ca. 6,8 % af patienterne)
7. Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
8. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.

9. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

   • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
   • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
10. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
11. Patienten har en kendt historie med HIV-infektion eller kronisk, aktiv hepatitis B (test er ikke obligatorisk).
12. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).

13. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 6 måneder før screening
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær blok (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
    • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
    • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening

14. Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før start af studielægemidlet (se tabel 4 for detaljer):

    • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
    • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
    • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
15. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.