LEE011 Plus Everolimus em Pacientes com Adenocarcinoma Pancreático Metastático Refratário à Quimioterapia

Critério de inclusão:

1. mPAC confirmado histologicamente (a histologia mista é aceitável desde que a histologia predominante seja o adenocarcinoma pancreático)
2. O paciente deve consentir com duas biópsias obrigatórias e ter tumor passível de biópsia
3. Doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1 (tumor ≥ 1 cm no diâmetro mais longo na imagem axial na TC ou RM e/ou linfonodo(s) ≥ 1,5 cm no eixo curto na TC ou RM) na imagem basal
4. Progressão documentada da doença em pelo menos um regime baseado em 5-FU e pelo menos um regime baseado em GEM para doença metastática (a progressão durante ou dentro de 3 meses após a conclusão da terapia adjuvante é aceitável)
5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte a Tabela 2)
6. Idade ≥ 18 anos
7. Indivíduos sem metástases cerebrais ou história de metástases cerebrais previamente tratadas que foram tratadas por cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica (SRS) pelo menos 4 semanas antes da inscrição e têm uma ressonância magnética de linha de base que não mostra nenhuma evidência de doença intracraniana ativa

8. Pacientes com ECG padrão de 12 derivações disponível com os seguintes parâmetros na triagem (definidos como a média dos ECGs triplicados):

   • Intervalo QTcF na triagem <450 mseg
   • Frequência cardíaca em repouso 50-90bpm

9. Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Os pacientes podem receber uma transfusão de glóbulos vermelhos para atender às necessidades de hemoglobina

10. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior normal da faixa normal da instituição ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
11. Função hepática: Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e bilirrubina total > 1,5 - 3,0 x o limite normal superior da faixa normal da instituição são aceitáveis, desde que não haja náuseas persistentes, vômitos, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia.
12. O Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) deve ser ≤ 1,5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e o Índice Normalizado Internacional (INR) < 1,5. Indivíduos em uso de anticoagulante (como varfarina) poderão se inscrever desde que o INR esteja na faixa terapêutica aceitável conforme determinado pelo investigador.
13. Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
14. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia. Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas após uma pequena cirurgia e quatro semanas após uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia. Procedimentos menores que requerem sedação "Crepúsculo", como endoscopias ou colocação de mediport, podem exigir apenas um período de espera de 24 horas, mas isso deve ser discutido com um investigador.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento e/ou as mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas durante pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar
16. O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros
17. O paciente é capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes previamente expostos, intolerantes ou inelegíveis para inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK), inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e/ou sua combinação
2. Terapia antitumoral anterior dentro de 3 semanas do Ciclo 1 Dia 1 (terapia antitumoral definida como, mas não limitada a, agentes anticancerígenos (quimioterapia citotóxica, imunoterapia e terapia biológica), radioterapia e agentes em investigação), o "período de lavagem"
3. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
4. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
5. Uso concomitante de medicamentos inibidores ou ativadores do CYP3A4
6. Uso concomitante de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) (aumento do risco de angioedema com inibidores da ECA administrados em combinação com everolimo, observado em aproximadamente 6,8% dos pacientes)
7. Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
8. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.

9. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

   • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
   • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
10. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
11. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV ou Hepatite B crônica e ativa (teste não obrigatório).
12. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).

13. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
    • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem

14. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte a Tabela 4 para obter detalhes):

    • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
    • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
    • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
15. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.