LEE011 Plus everolimuusi potilailla, joilla on metastaattinen haiman adenokarsinooma, joka ei kestä kemoterapiaa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu mPAC (sekoitettu histologia on hyväksyttävä, kunhan vallitseva histologia on haiman adenokarsinooma)
2. Potilaan on suostuttava kahteen pakolliseen biopsiaan ja hänellä on oltava biopsia soveltuva kasvain
3. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteereillä (kasvain ≥ 1 cm halkaisijaltaan pisin aksiaalikuvassa TT:ssä tai MRI:ssä ja/tai imusolmukkeet ≥ 1,5 cm lyhyellä akselilla TT:ssä tai MRI:ssä) peruskuvauksessa
4. Dokumentoitu sairauden eteneminen vähintään yhdellä 5-FU-pohjaisella hoito-ohjelmalla ja vähintään yhdellä GEM-pohjaisella hoito-ohjelmalla metastaattisen taudin hoitoon (eteneminen adjuvanttihoidon aikana tai 3 kuukauden kuluessa sen päättymisestä on hyväksyttävää)
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0–2 (katso taulukko 2)
6. Ikä ≥ 18 vuotta
7. Koehenkilöt, joilla ei ole aivoetäpesäkkeitä tai joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä ja jotka on hoidettu leikkauksella tai stereotaktisella radiokirurgialla (SRS) vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista ja joiden lähtötilanteen magneettikuvaus ei osoita merkkejä aktiivisesta kallonsisäisestä sairaudesta

8. Potilaat, joilla on käytettävissä standardi 12-kytkentäinen EKG ja seuraavat parametrit seulonnassa (määritelty kolmen EKG:n keskiarvona):

   • QTcF-väli seulonnassa <450 ms
   • Leposyke 50-90 bpm

9. Luuytimen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3; Verihiutaleet ≥100 × 109/l; hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl

   • Potilaille voidaan antaa punasolujen siirto hemoglobiinitarpeen täyttämiseksi

10. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2 koehenkilöille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
11. Maksan toiminta: Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × laitoksen normaalin alueen yläraja. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin alueen yläraja. Koehenkilöillä, joilla on metastaaseja maksassa, ASAT- ja ALAT-arvot < 5 x laitoksen normaalin alueen yläraja ja kokonaisbilirubiini > 1,5-3,0 x laitoksen normaalin yläraja ovat hyväksyttäviä niin kauan kuin jatkuvaa pahoinvointia, oksentelua, oikean yläkvadrantin kipu tai arkuus, kuume, ihottuma tai eosinofilia.
12. Osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava ≤ 1,5 × laitoksen normaalin alueen yläraja ja kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) < 1,5. Antikoagulanttia (kuten varfariinia) käyttävien potilaiden sallitaan ilmoittautua niin kauan kuin INR on tutkijan määrittämillä hyväksyttävällä terapeuttisella alueella.
13. Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
14. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista leikkauksen vaikutuksista. Potilailla on oltava vähintään kaksi viikkoa pienestä leikkauksesta ja neljä viikkoa suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista. Pienet toimenpiteet, jotka vaativat "Twilight"-sedatiota, kuten endoskopiat tai mediportin asettaminen, voivat vaatia vain 24 tunnin odotusajan, mutta tästä on keskusteltava tutkijan kanssa.
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista ja/tai postmenopausaalisilla naisilla on oltava kuukautisia vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.
16. Potilas pystyy nielemään pillerit kokonaisina
17. Potilas pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollassa määritellyt parametrit ja kykenee allekirjoittamaan ja päivättämään Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymän tietoisen suostumuksen ennen seulonta- tai tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet sykliinistä riippuvaisille kinaasin (CDK) estäjille, jotka eivät siedä niitä tai eivät olleet kelvollisia niille, rapamysiinin (mTOR) estäjille ja/tai niiden yhdistelmälle nisäkäskohde
2. Aiempi kasvainten vastainen hoito 3 viikon sisällä syklin 1 päivästä 1 (kasvainhoito, joka määritellään syövän vastaisiksi aineiksi (sytotoksinen kemoterapia, immunoterapia ja biologinen hoito), sädehoito ja tutkimusaineet, mutta ei rajoitu niihin), "pesuaika"
3. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
4. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
5. CYP3A4:ää estävien tai aktivoivien lääkkeiden samanaikainen käyttö
6. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjän samanaikainen käyttö (noin 6,8 %:lla potilaista lisääntyy angioedeeman riski, kun ACE:n estäjiä annetaan yhdessä everolimuusin kanssa)
7. Psyykkisairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten täyttymistä
8. Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää.

9. Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä KAIKKI seuraavia kriteerejä:

   • Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
   • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta.
10. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
11. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio tai krooninen, aktiivinen B-hepatiitti (testaus ei pakollinen).
12. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).

13. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiohäiriöt, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
    • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV) (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos)
    • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, historiallinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja jota ei voida keskeyttää (5 puoliintumisajan kuluessa tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä
    • Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa seulonnassa (QTcF Friderician korjauksella)
    • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg seulonnassa

14. Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (katso lisätietoja taulukosta 4):

    • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
    • Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
    • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät.
15. Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.