LEE011 plus Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die auf Chemotherapie nicht ansprechen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes mPAC (gemischte Histologie ist akzeptabel, solange die vorherrschende Histologie ein Adenokarzinom des Pankreas ist)
2. Der Patient muss zwei obligatorischen Biopsien zustimmen und einen für eine Biopsie zugänglichen Tumor haben
3. Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1-Kriterien (Tumor ≥ 1 cm längster Durchmesser auf axialem Bild auf CT oder MRT und/oder Lymphknoten ≥ 1,5 cm auf kurzer Achse auf CT oder MRT) bei Ausgangsbildgebung
4. Dokumentierte Krankheitsprogression unter mindestens einem 5-FU-basierten Regime und mindestens einem GEM-basierten Regime für metastasierende Erkrankungen (Progression während oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ist akzeptabel)
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Tabelle 2)
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. Probanden ohne Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von zuvor behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung chirurgisch oder stereotaktisch radiochirurgisch (SRS) behandelt wurden und eine Ausgangs-MRT haben, die keine Hinweise auf eine aktive intrakranielle Erkrankung zeigt

8. Patienten mit verfügbarem Standard-12-Kanal-EKG mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs):

   • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms
   • Ruhepuls 50-90bpm

9. Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blutplättchen ≥100 × 109/l; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Patienten können eine Transfusion von roten Blutkörperchen erhalten, um den Hämoglobinbedarf zu decken

10. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
11. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Bei Personen mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3,0 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung akzeptabel, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie.
12. Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) muss ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution und die International Normalized Ratio (INR) < 1,5 sein. Probanden, die Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) einnehmen, dürfen sich anmelden, solange die INR im vom Prüfarzt festgelegten akzeptablen therapeutischen Bereich liegt.
13. Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
14. Die Patienten müssen sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben. Patienten müssen mindestens zwei Wochen nach einer kleinen Operation und vier Wochen nach einer größeren Operation Zeit gehabt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen können. Kleinere Eingriffe, die eine „Twilight“-Sedierung erfordern, wie z. B. Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern möglicherweise nur eine Wartezeit von 24 Stunden, dies muss jedoch mit einem Prüfarzt besprochen werden.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und/oder postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden
16. Der Patient ist in der Lage, Tabletten im Ganzen zu schlucken
17. Der Patient ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor Cyclin-abhängige Kinase (CDK)-Inhibitoren, Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren und/oder deren Kombinationen ausgesetzt waren, diese nicht vertragen oder nicht in Frage kamen
2. Vorherige Antitumortherapie innerhalb von 3 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 (Antitumortherapie, definiert als, aber nicht beschränkt auf Antikrebsmittel (zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie und biologische Therapie), Strahlentherapie und Prüfmittel), die "Auswaschperiode"
3. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
4. Frauen, die schwanger sind oder stillen
5. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-hemmenden oder aktivierenden Medikamenten
6. Gleichzeitige Anwendung eines Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmers (erhöhtes Risiko eines Angioödems bei ACE-Hemmern, die in Kombination mit Everolimus verabreicht werden, beobachtet bei etwa 6,8 % der Patienten)
7. Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
8. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.

9. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

   • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
   • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
10. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
11. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer chronischen, aktiven Hepatitis B (Test nicht obligatorisch).
12. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

13. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer Block (AV)-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
    • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
    • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
    • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening

14. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Tabelle 4):

    • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
    • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
    • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
15. Der Patient erhält oder hat derzeit systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt.