LEE011 Plus Everolimus in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico refrattario alla chemioterapia

Criterio di inclusione:

1. mPAC confermato istologicamente (l'istologia mista è accettabile purché l'istologia predominante sia l'adenocarcinoma pancreatico)
2. Il paziente deve acconsentire a due biopsie obbligatorie e avere un tumore suscettibile di biopsia
3. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (tumore con diametro maggiore ≥ 1 cm all'immagine assiale alla TC o alla RM e/o linfonodi ≥ 1,5 cm in asse corto alla TC o alla RM) all'imaging basale
4. Progressione documentata della malattia con almeno un regime a base di 5-FU e almeno un regime a base di GEM per la malattia metastatica (la progressione durante o entro 3 mesi dal completamento della terapia adiuvante è accettabile)
5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (vedere Tabella 2)
6. Età ≥ 18 anni
7. Soggetti senza metastasi cerebrali o una storia di metastasi cerebrali trattate in precedenza che sono stati trattati con chirurgia o radiochirurgia stereotassica (SRS) almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e hanno una risonanza magnetica basale che non mostra evidenza di malattia intracranica attiva

8. Pazienti con ECG standard a 12 derivazioni disponibile con i seguenti parametri allo screening (definiti come media degli ECG triplicati):

   • Intervallo QTcF allo screening <450 msec
   • Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm

9. Funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; Piastrine ≥100 × 109/L; emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • I pazienti possono sottoporsi a una trasfusione di globuli rossi per soddisfare il fabbisogno di emoglobina

10. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite normale superiore del range normale dell'istituto o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
11. Funzione epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e la bilirubina totale > 1,5 - 3,0 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto sono accettabili purché non vi siano nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia.
12. Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) deve essere ≤ 1,5 × limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'International Normalized Ratio (INR) < 1,5. I soggetti in trattamento con anticoagulanti (come il warfarin) potranno arruolarsi purché l'INR rientri nell'intervallo terapeutico accettabile determinato dallo sperimentatore.
13. Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
14. I pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti dell'intervento chirurgico. I pazienti devono aver trascorso almeno due settimane dopo un intervento chirurgico minore e quattro settimane dopo un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia. Le procedure minori che richiedono la sedazione "Twilight" come le endoscopie o il posizionamento del mediport possono richiedere solo un periodo di attesa di 24 ore, ma questo deve essere discusso con un investigatore.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
16. Il paziente è in grado di deglutire le pillole intere
17. Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti precedentemente esposti, intolleranti o non idonei per gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK), gli inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e/o la loro combinazione
2. Precedente terapia antitumorale entro 3 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1 (terapia antitumorale definita come, ma non limitata a, agenti antitumorali (chemioterapia citotossica, immunoterapia e terapia biologica), radioterapia e agenti sperimentali), il "periodo di esaurimento"
3. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
4. Donne in gravidanza o allattamento
5. Uso concomitante di farmaci che inibiscono o attivano il CYP3A4
6. Uso concomitante di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (aumento del rischio di angioedema con ACE inibitori somministrati in combinazione con everolimus, osservato in circa il 6,8% dei pazienti)
7. Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
8. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.

9. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

   • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
   • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
10. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
11. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV o epatite B cronica attiva (test non obbligatorio).
12. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).

13. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

    • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
    • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
    • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg allo screening

14. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere la Tabella 4 per i dettagli):

    • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
    • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
    • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
15. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.