LEE011 Plus Everolimus u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki opornym na chemioterapię

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie mPAC (mieszany histologia jest akceptowalny, o ile dominującym histologiem jest gruczolakorak trzustki)
2. Pacjent musi wyrazić zgodę na dwie obowiązkowe biopsje i mieć guza nadającego się do biopsji
3. Choroba mierzalna według kryteriów RECIST v1.1 (guz o najdłuższej średnicy ≥ 1 cm w obrazie osiowym w CT lub MRI i/lub węzły chłonne ≥ 1,5 cm w osi krótkiej w CT lub MRI) w obrazowaniu wyjściowym
4. Udokumentowana progresja choroby w przypadku choroby przerzutowej w co najmniej jednym schemacie opartym na 5-FU i co najmniej jednym schemacie opartym na GEM (dopuszczalna jest progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego)
5. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Tabela 2)
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Pacjenci bez przerzutów do mózgu lub wcześniej leczonych przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni chirurgicznie lub radiochirurgią stereotaktyczną (SRS) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem i mają wyjściowy rezonans magnetyczny, który nie wykazuje dowodów na aktywną chorobę wewnątrzczaszkową

8. Pacjenci z dostępnym standardowym 12-odprowadzeniowym EKG z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowanymi jako średnia z trzech powtórzeń EKG):

   • Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego <450 ms
   • Tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę

9. Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; płytki krwi ≥100 × 109/l; hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

   • Pacjenci mogą otrzymać transfuzję krwinek czerwonych w celu spełnienia wymagań dotyczących hemoglobiny

10. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
11. Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × górna granica normy instytucji. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji. U pacjentów z przerzutami do wątroby wartości AST i ALT < 5 × górna granica normy obowiązującej w placówce oraz bilirubina całkowita >1,5–3,0 × górna granica normy są dopuszczalne, o ile nie występują uporczywe nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie, gorączka, wysypka lub eozynofilia.
12. Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) musi być ≤ 1,5 × górna granica normy dla danej instytucji, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5. Pacjenci przyjmujący antykoagulanty (takie jak warfaryna) będą mogli zostać włączeni, o ile INR mieści się w dopuszczalnym zakresie terapeutycznym określonym przez badacza.
13. Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
14. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich skutków operacji. Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa tygodnie po drobnej operacji i cztery tygodnie po dużej operacji przed rozpoczęciem leczenia. Drobne procedury wymagające sedacji o zmierzchu, takie jak endoskopia lub umieszczenie mediportu, mogą wymagać jedynie 24-godzinnego okresu oczekiwania, ale należy to omówić z badaczem.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i (lub) kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostały uznane za niemogące zajść w ciążę
16. Pacjent jest w stanie połykać tabletki w całości
17. Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz jest w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badań

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci wcześniej narażeni, nietolerujący lub niekwalifikujący się do leczenia inhibitorami kinazy cyklinozależnej (CDK), inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i/lub ich połączeniem
2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni od dnia 1. cyklu 1 (terapia przeciwnowotworowa zdefiniowana jako między innymi leki przeciwnowotworowe (chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia i terapia biologiczna), radioterapia i leki badane), „okres wypłukiwania”
3. Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
5. Jednoczesne stosowanie leków hamujących lub aktywujących CYP3A4
6. Jednoczesne stosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) (zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE w skojarzeniu z ewerolimusem, obserwowane u około 6,8% pacjentów)
7. Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
8. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej.

9. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

   • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
   • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
10. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
11. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV lub przewlekłego, czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (badanie nie jest obowiązkowe).
12. Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).

13. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
    • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
    • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericii)
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego

14. Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (szczegóły w Tabeli 4):

    • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
    • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
    • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
15. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.