LEE011 plus everolimus bij patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom dat ongevoelig is voor chemotherapie

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde mPAC (gemengde histologie is acceptabel zolang de overheersende histologie pancreasadenocarcinoom is)
2. De patiënt moet instemmen met twee verplichte biopsieën en een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie
3. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria (tumor ≥ 1 cm in langste diameter op axiaal beeld op CT of MRI en/of lymfeklier(en) ≥ 1,5 cm in korte as op CT of MRI) op baseline-beeldvorming
4. Gedocumenteerde progressie van de ziekte op ten minste één op 5-FU gebaseerd regime en ten minste één op GEM gebaseerd regime voor gemetastaseerde ziekte (progressie tijdens of binnen 3 maanden na voltooiing van adjuvante therapie is acceptabel)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2 (zie tabel 2)
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. Proefpersonen zonder hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van eerder behandelde hersenmetastasen die minimaal 4 weken voorafgaand aan inschrijving zijn behandeld door middel van een operatie of stereotactische radiochirurgie (SRS) en die een baseline-MRI hebben die geen tekenen van actieve intracraniale ziekte vertoont

8. Patiënten met beschikbaar standaard 12-afleidingen ECG met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's):

   • QTcF-interval bij screening <450 msec
   • Rusthartslag 50-90 bpm

9. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Bloedplaatjes ≥100 × 109/L; hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

   • Patiënten kunnen een transfusie van rode bloedcellen krijgen om aan de hemoglobinebehoefte te voldoen

10. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal van het normale bereik van de instelling of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm
11. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Voor proefpersonen met levermetastasen zijn ASAT en ALAT < 5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling, en totaal bilirubine >1,5 - 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling acceptabel zolang er geen aanhoudende misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie.
12. De partiële tromboplastinetijd (PTT) moet ≤ 1,5 × de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling zijn en de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5. Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken (zoals warfarine) mogen worden ingeschreven zolang de INR binnen het aanvaardbare therapeutische bereik ligt zoals bepaald door de onderzoeker.
13. Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
14. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle gevolgen van de operatie. Patiënten moeten ten minste twee weken na een kleine operatie en vier weken na een grote operatie hebben gehad voordat ze met de therapie beginnen. Kleine procedures die "Twilight" -sedatie vereisen, zoals endoscopieën of mediport-plaatsing, vereisen mogelijk slechts een wachttijd van 24 uur, maar dit moet met een onderzoeker worden besproken.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd
16. Patiënt kan pillen heel doorslikken
17. Patiënt is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB), ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan, intolerant zijn voor of niet in aanmerking komen voor cycline-afhankelijke kinase (CDK)-remmers, zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmers en/of hun combinatie
2. Voorafgaande antitumortherapie binnen 3 weken na Cyclus 1 Dag 1 (antitumortherapie gedefinieerd als, maar niet beperkt tot, antikankermiddelen (cytotoxische chemotherapie, immunotherapie en biologische therapie), radiotherapie en onderzoeksmiddelen), de "uitwasperiode"
3. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
4. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
5. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmende of activerende medicijnen
6. Gelijktijdig gebruik van een angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmer (verhoogd risico op angio-oedeem met ACE-remmers toegediend in combinatie met everolimus, waargenomen bij ongeveer 6,8% van de patiënten)
7. Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
8. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.

9. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

   • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
   • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
10. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
11. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie of chronische, actieve hepatitis B (testen niet verplicht).
12. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).

13. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
    • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
    • Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg bij screening

14. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie Tabel 4 voor details):

    • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
    • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
    • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
15. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.