MTH1, Fáze I, Studie o inhibici nádorů, první u člověka, první ve třídě (MASTIFF)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Věk alespoň 18 let (horní věková hranice není stanovena, ale u pacientů se musí soudit, že mají „biologický“ věk 75 let nebo méně).
3. Histologické nebo cytologické potvrzení rakoviny (u pacientů s HCC podle mezinárodních standardů stačí zobrazení/AFP).
4. Pacient dostal standardní léčbu a má progresivní onemocnění s pouze experimentálními terapiemi jako dalšími možnostmi léčby.
5. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů (podle klinického hodnocení zkoušejících).
6. ECOG PFS 0 nebo 1.
7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě kritérií RECIST 1.1 nebo hodnotitelné metastatické onemocnění.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin definovaná jako:

   1. Hemoglobin ≥ 95 g/l (krevní transfuze nejméně 21 dní před screeningem).
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l.
   3. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (nevztahuje se na pacienty s Gilbertsovým syndromem).
   4. AST a ALT ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 3 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
   5. Sérový kreatinin nepřesahuje ≤ ULN (pokud je sérový kreatinin mezi 1 a 1,5 x ULN, pacienti mohou být způsobilí za předpokladu, že vypočtená GFR je alespoň 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy metody).
   6. Albumin vyšší nebo rovný 23 g/l.
9. Subjekt musí být schopen užívat perorální léky.
10. Negativní těhotenský test podle pokynů CTFG 2014 pro ženy v plodném věku.

Kritéria vyloučení:

1. Věk méně než 18 let.
2. Méně než 4 týdny od ukončení předchozí systémové léčby rakoviny.
3. Méně než 3 týdny od ukončení paliativní radioterapie.
4. Méně než 3 týdny po menší operaci.
5. Méně než 6 měsíců od klinicky významné kardiovaskulární příhody, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, angioplastika, bypass, mrtvice nebo TIA.
6. Městnavé srdeční selhání NYHA třída ≥ II.
7. Anamnéza arytmií nebo arytmií zjištěných během screeningového období (kromě fibrilace síní bez komorové tachykardie a předčasných extra tepů).
8. Pacienti vyžadující antiarytmika.
9. QTc interval >450 ms na začátku.
10. Užívání fentanylu (musí být ukončeno nejméně 1 týden před zahájením léčby Karonudibem).
11. Užívání antioxidačních vitamínů a acetylcysteinu (musí být ukončeno do 48 hodin od zahájení léčby Karonudibem).
12. Užívání antidepresiv, které jsou substrátem pro CYP2D6 (musí být ukončeno nejméně 3 týdny před zahájením léčby Karonudibem).
13. Jakýkoli závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, který pacienta vystavuje zvýšenému riziku nebo narušuje interpretaci výsledků studie.
14. Leptomeningeální metastázy (pacient s dříve léčenými mozkovými metastázami je způsobilý za předpokladu, že minimálně 8 týdnů před zařazením není prokázána progrese onemocnění – v těchto případech je v rámci screeningového období vyžadována MR CNS).
15. Známá akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C.
16. Známá infekce HIV.
17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají uznávané a účinné prostředky antikoncepce.
19. Účast v jakékoli jiné klinické studii během předchozích 4 týdnů.
20. Nelze dodržet studijní postupy.