MTH1, eine Phase-I-Studie zur Hemmung von Tumoren, erste beim Menschen, erste in der Klasse (MASTIFF)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter mindestens 18 Jahre (es gibt keine obere Altersgrenze, aber die Patienten müssen auf ein „biologisches“ Alter von 75 Jahren oder weniger geschätzt werden).
3. Histologischer oder zytologischer Krebsnachweis (Bildgebung/AFP sind nach internationalen Standards für Patienten mit HCC ausreichend).
4. Der Patient hat Standardbehandlungen erhalten und hat eine fortschreitende Krankheit mit nur experimentellen Therapien als weitere Behandlungsoptionen.
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (gemäß klinischer Beurteilung des Prüfarztes).
6. ECOG-PFS 0 oder 1.
7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung basierend auf den RECIST 1.1-Kriterien oder eine auswertbare metastatische Erkrankung haben.

8. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, definiert als:

   1. Hämoglobin ≥ 95 g/L (Bluttransfusion nicht weniger als 21 Tage vor dem Screening).
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109/l.
   3. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
   4. AST und ALT ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 3 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
   5. Serum-Kreatinin nicht über ≤ ULN (wenn das Serum-Kreatinin zwischen 1 und 1,5 x ULN liegt, können Patienten geeignet sein, vorausgesetzt, dass die berechnete GFR mindestens 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Methode beträgt).
   6. Albumin größer oder gleich 23 g/l.
9. Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
10. Negativer Schwangerschaftstest gemäß CTFG-Richtlinie 2014 für Frauen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

1. Alter unter 18 Jahren.
2. Weniger als 4 Wochen seit Beendigung einer vorherigen systemischen Krebsbehandlung.
3. Weniger als 3 Wochen seit Beendigung der palliativen Strahlentherapie.
4. Weniger als 3 Wochen nach einer kleinen Operation.
5. Weniger als 6 Monate seit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis wie Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Angioplastie, Bypass-Operation, Schlaganfall oder TIA.
6. Herzinsuffizienz NYHA-Klasse ≥ II.
7. Vorgeschichte von Arrhythmien oder Arrhythmien, die während des Screeningzeitraums entdeckt wurden (außer Vorhofflimmern ohne ventrikuläre Tachykardie und vorzeitige Extraschläge).
8. Patienten, die Antiarrhythmika benötigen.
9. QTc-Intervall >450 ms zu Studienbeginn.
10. Anwendung von Fentanyl (muss mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Karonudib abgesetzt werden).
11. Anwendung von Antioxidantien, Vitaminen und Acetylcystein (muss innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Karonudib beendet werden).
12. Anwendung von Antidepressiva, die Substrate für CYP2D6 sind (muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Karonudib abgesetzt werden).
13. Jede schwere akute oder chronische Erkrankung, die den Patienten einem erhöhten Risiko aussetzt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt.
14. Leptomeningeale Metastasen (Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression für mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme – in diesen Fällen ist eine MRT des ZNS innerhalb des Screeningzeitraums erforderlich).
15. Bekannte akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B oder C.
16. Bekannte HIV-Infektion.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Patienten mit reproduktivem Potenzial, die akzeptierte und wirksame Verhütungsmethoden nicht anwenden.
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 4 Wochen.
20. Studienverfahren nicht einhalten können.