MTH1, fase I, studio sull'inibizione dei tumori, primo nell'uomo, primo della classe (MASTIFF)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. Età di almeno 18 anni (non esiste un limite massimo di età, ma i pazienti devono essere giudicati avere un'età "biologica" di 75 anni o meno).
3. Conferma istologica o citologica del cancro (imaging/AFP sono sufficienti per i pazienti con HCC secondo gli standard internazionali).
4. Il paziente ha ricevuto trattamenti standard di cura e ha una malattia progressiva con solo terapie sperimentali come ulteriori opzioni di trattamento.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (secondo la valutazione clinica dello sperimentatore).
6. ECOG PFS 0 o 1.
7. I pazienti devono avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIST 1.1 o una malattia metastatica valutabile.

8. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale definita come:

   1. Emoglobina ≥ 95 g/L (trasfusione di sangue non meno di 21 giorni prima dello screening).
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L.
   3. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert).
   4. AST e ALT ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 3 x ULN in presenza di metastasi epatiche).
   5. Creatinina sierica non superiore a ≤ ULN (se la creatinina sierica è compresa tra 1 e 1,5 x ULN, i pazienti possono essere idonei a condizione che il GFR calcolato sia di almeno 50 ml/min utilizzando il metodo Cockcroft-Gault).
   6. Albumina maggiore o uguale a 23 g/L.
9. Il soggetto deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
10. Test di gravidanza negativo secondo la guida CTFG 2014 per le donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Età inferiore a 18 anni.
2. Meno di 4 settimane dall'interruzione del precedente trattamento del cancro sistemico.
3. Meno di 3 settimane dall'interruzione della radioterapia palliativa.
4. Meno di 3 settimane dopo un piccolo intervento chirurgico.
5. Meno di 6 mesi da un evento cardiovascolare clinicamente significativo come infarto del miocardio, angina instabile, angioplastica, intervento chirurgico di bypass, ictus o TIA.
6. Insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA ≥ II.
7. Storia di aritmie o aritmie scoperte durante il periodo di screening (a parte fibrillazione atriale senza tachicardia ventricolare e battiti extra prematuri).
8. Pazienti che necessitano di farmaci antiaritmici.
9. Intervallo QTc >450 ms al basale.
10. Uso di fentanyl (deve essere interrotto almeno 1 settimana prima dell'inizio di Karonudib).
11. Uso di vitamine antiossidanti e acetilcisteina (deve essere interrotto entro 48 ore dall'inizio del trattamento con Karonudib).
12. Uso di farmaci antidepressivi che sono substrato per CYP2D6 (devono essere interrotti almeno 3 settimane prima di iniziare il trattamento con Karonudib).
13. Qualsiasi grave condizione medica acuta o cronica che pone il paziente a maggior rischio o interferisce con l'interpretazione dei risultati dello studio.
14. Metastasi leptomeningee (i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che non vi siano prove di progressione della malattia per un minimo di 8 settimane prima dell'inclusione - in questi casi è richiesta una RM del sistema nervoso centrale durante il periodo di screening).
15. Infezione nota acuta o cronica da epatite B o C.
16. Infezione da HIV nota.
17. Donne incinte o che allattano.
18. Pazienti con potenziale riproduttivo che non implementano mezzi di contraccezione accettati ed efficaci.
19. - Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica nelle 4 settimane precedenti.
20. Incapace di rispettare le procedure di studio.