MB-CART19.1 u pacientů s R/R ALL
22. října 2017 aktualizováno: Shanghai Children's Medical Center
Adoptivní terapie s MB-CART19.1 u pacientů s relabující/refrakterní CD19-pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií z B buněk
Prekurzor-B akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším nádorovým onemocněním v dětství.
Navzdory velkým pokrokům v terapii ALL selhává u 20 % dětí a 40–50 % dospělých nejmodernější léčba první linie.
Existuje však silná potřeba alternativních léčebných postupů k vyléčení zhoubných nádorů B-buněk odolných vůči chemoterapii a recidivujících malignit u pediatrických pacientů.
Recidivující a refrakterní B buněčné malignity zůstávají terapeutickou výzvou, protože tato onemocnění jsou charakterizována nepříznivým přežitím.
Tyto rakoviny sdílejí buněčný původ z B-buněčné linie a následnou povrchovou expresi B-liniových markerů, jako jsou CD19 a CD22.
Chimérický antigenní receptor (CAR) inženýrsky vytvořená T buněčná terapie se nedávno objevila jako nový způsob cílení na B buněčná malignit.
CAR spojují jednořetězcovou Fv (scFv) doménu namířenou proti antigenu specifickému pro B-linii s T-buňkami aktivujícími intracelulární signální domény.
Interakce T buněk modifikovaných CAR genem s cílovými buňkami probíhá způsobem nezávislým na HLA, takže k léčbě všech pacientů s rakovinou, která exprimuje cílový antigen, lze použít jediný vektor.
Společnost Miltenyi Biotec zavedla poloautomatický výrobní proces, který lze zpřístupnit akademickému prostředí pro systematické zkoumání strategií CAR v pokročilých klinických studiích.
Provoz v uzavřeném systému, vylepšená robustnost, zjednodušené pracovní postupy a snížená pracovní náročnost při zachování přísného dodržování regulačních směrnic umožňuje decentralizovanou výrobu.
V navrhované studii fáze II bude výzkumník zkoumat autologní produkty 2. generace CD19 CAR T buněk u pacientů s relabujícím a refrakterním onemocněním nevyléčitelným standardními terapiemi.
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je otevřená, nerandomizovaná pediatrická studie fáze II. V této studii budou způsobilí pacienti dostávat autologní T buňky transdukované lentivirovým vektorem pLTG1563 (MB-CART19.1) v dávce 2x10e6~2x10e7 CAR-transdukovaných T buněk/kg.
Po registraci bude u generace MB-CART19.1 provedena leukaferéza. Pacienti s vysokou nemocí při screeningu (např. ALL s M3 dření a 10 000/l blastů v periferní krvi) mohou podstoupit přemosťující chemoterapii po leukaferéze, aby se předešlo syndromu kritického rozpadu nádoru a syndromu uvolnění cytokinů (CRS) následnou lymfodepleční chemoterapií a přenosem CAR.
Všichni pacienti dostanou lymfodepleční chemoterapii s fludarabinem 30 mg/m2/d intravenózně (iv) ve dnech -5,-4,-3 a -2 cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv v den -3,-2 před CAR T buňkou transfer ke zvýšení in vivo expanze CAR T buněk.
Pacienti dostanou čerstvě připravený MB-CART19.1 v den 0, což odpovídá 12. dni (48 hodin) výroby, v dávce 2x10e6 ~2x10e7/kg MB-CART19.1 T-buněk, jak je definováno v části designu studie. Příslušný objem pro dávku cílových buněk se odebere a podá jako IV injekce po dobu 30 minut do velké žíly periferně nebo centrálně.
Primární cíle jsou:
- K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti MB-CART19.1.
- Vyhodnotit biologickou aktivitu adoptivního přenosu autologního MB-CART19.1 u pacientů s R/R CD19-pozitivní B buněčnou lymfoblastickou leukémií.
Primárním cílovým parametrem je Celková míra odpovědi (ORR): ORR u ALL pacientů je definována jako míra kompletní remise (CR, CRh) v den 28.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
10
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
2 měsíce až 18 let (DOSPĚLÝ, DÍTĚ)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≤ 18 let (pokud to ošetřující zkoušející uzná za vhodné)
- Exprese CD19 musí být detekována na maligních buňkách průtokovou cytometrií.
- Pacienti s relabujícím onemocněním s >5 % blastů v BM (M2 nebo M3) po alespoň jedné standardní chemoterapii a jednom záchranném režimu, kteří nejsou vhodní pro alogenní transplantaci kmenových buněk (alloSCT)
- Pacienti mají v tuto chvíli aktivitu refrakterního onemocnění vylučující alloSCT, nebo pacienti, u kterých došlo k relapsu po alloSCT alespoň 100 dnů po transplantaci, bez známek aktivní GVHD a již neužívají imunosupresiva po dobu nejméně 30 dnů před zařazením.
- Pacienti s kombinovanou extramedulární ALL jsou způsobilí, pokud bylo extramedulární onemocnění v době zařazení úspěšně odstraněno konvenční terapií (např. intratekální chemoterapie, orchiektomie). To zahrnuje pacienty s kombinovaným onemocněním CNS-2 (<5 WBC/µl CSF, s blasty na cytospinu) nebo CNS-3 (5WBC/µl CSF, s blasty na cytospinu) a pacienty s kombinovaným relapsem varlat.
- Pacienti a/nebo rodiče musí dát svůj písemný informovaný souhlas/souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Rychle progredující onemocnění, které se odhadem dožívá méně než 12 týdnů
- Izolovaný extramedulární relaps (CNS a/nebo varlata) u ALL
- Současné autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálním postižením CNS
- Aktivní klinicky významná dysfunkce CNS (včetně, ale bez omezení na nekontrolované záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie nebo krvácení, demence, paralýza)
- Anamnéza dalšího zhoubného nádoru jiného než nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ, pokud není onemocnění ≥ 3 roky.
- Plicní funkce: Pacienti s již existujícím těžkým plicním onemocněním (FEV1 nebo FVC < 65 %) nebo s požadavkem na kyslík > 28 % suplementace O2 nebo aktivní plicní infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku v době plánované pro infuzi T buněk
- Srdeční funkce: frakční zkrácení < 28 % nebo ejekční frakce levé komory < 50 % podle echokardiografie
- Renální funkce: Clearance kreatininu <50 ml/min/1,73 m2
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Léčba CRA
Lékem pro tuto studii jsou autologní T buňky transdukované lentivirovým vektorem pLTG1563 (MB-CART19.1). Dávka je 2x10e6 ~2x10e7 MB-CART19,1/kg. U generace MB-CART19.1 bude pacientovi provedena leukaferéza. Všichni pacienti dostanou lymfodepleční chemoterapii s fludarabinem 30 mg/m2/d intravenózně (iv) ve dnech -5,-4,-3 a -2 cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv v den -3,-2 před CAR T buňkou transfer ke zvýšení in vivo expanze CAR T buněk. |
Společnost Miltenyi Biotec zavedla poloautomatický výrobní proces, který lze zpřístupnit akademickému prostředí pro systematické zkoumání strategií CAR v pokročilých klinických studiích.
Provoz v uzavřeném systému, vylepšená robustnost, zjednodušené pracovní postupy a snížená pracovní náročnost při zachování přísného dodržování regulačních směrnic umožňuje decentralizovanou výrobu.
V této studii budeme zkoumat autologní produkty CD19 CAR T buněk 2. generace u pacientů s relabujícím a refrakterním onemocněním nevyléčitelným standardními terapiemi.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková míra odezvy
Časové okno: 1 měsíc
|
ORR u ALL pacientů je definována jako míra kompletní remise (CR, CRh) v den 28
|
1 měsíc
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkový výskyt a závažnost nežádoucích účinků.
Časové okno: 1 měsíce
|
V této studii se bude měřit celkový výskyt a závažnost nežádoucích účinků.
Včetně: 1,Rizika související se zacílením CD19+ normálních B-buněk; 2,Alergické reakce na infuzi CAR T buněk; 3, syndrom uvolnění cytokinů (CRS); 4, neurologické toxicity; 5,Rizika související s přenosem dárcovských T buněk po předchozí alloSCT; 6, Rizika spojená s přenosem lentivirových genů do lidských buněk.
|
1 měsíce
|
|
Míra VŠECH pacientů, kteří dosáhli MRD negativní CR
Časové okno: 12 měsíců
|
Podíl pacientů s ALL, kteří dosáhli MRD negativní CR v D28; 3,6,12 měsíců.
|
12 měsíců
|
|
Frekvence relapsů a doba do relapsu
Časové okno: 12 měsíců
|
Celková míra relapsu a doba do relapsu po transfuzi buněk CART.
|
12 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bez onemocnění a celkové přežití 1 rok po adoptivní imunoterapii s MB-CART19.1 u pacientů, kteří nedostávají alloSCT
Časové okno: 12 měsíců
|
Léčba CART je adoptivní imunoterapie a buňky CART po infuzi zmizí.
Pak pacient recidivoval.
Allo-SCT může přebudovat nový imunitní systém k detekci a zničení rakovinných buněk.
|
12 měsíců
|
|
Úroveň cirkulujících CAR T buněk
Časové okno: 12 měsíců
|
Léčba CART je adoptivní imunoterapie a buňky CART po infuzi zmizí.
Zkoušející musí pravidelně detekovat cirkulující CAR-T buňku po infuzi.
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jing Chen, MD,PhD, Shanghai Children Medicine Center
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (OČEKÁVANÝ)
1. prosince 2017
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
1. července 2019
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
31. prosince 2019
Termíny zápisu do studia
První předloženo
20. září 2017
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
22. října 2017
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
25. října 2017
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
25. října 2017
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
22. října 2017
Naposledy ověřeno
1. října 2017
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- SCMC CART 20170920
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NEROZHODNÝ
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .