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MB-CART19.1 chez les patients atteints de LAL R/R

22 octobre 2017 mis à jour par: Shanghai Children's Medical Center

Thérapie adoptive avec MB-CART19.1 chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B CD19-positives en rechute ou réfractaire

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseur B est le cancer le plus fréquent chez l'enfant. Malgré des avancées majeures dans le traitement de la LAL, 20 % des enfants et 40 à 50 % des adultes échouent à un traitement de première ligne de pointe. Mais il existe un fort besoin de traitements alternatifs pour guérir les tumeurs malignes à cellules B réfractaires à la chimiothérapie et récidivantes chez les patients pédiatriques. Les tumeurs malignes à cellules B récidivantes et réfractaires restent un défi thérapeutique, car ces maladies se caractérisent par une survie défavorable. Ces cancers partagent une origine cellulaire de la lignée des cellules B et l'expression de surface conséquente de marqueurs de la lignée B tels que CD19 et CD22. La thérapie cellulaire T conçue par le récepteur antigénique chimérique (CAR) est récemment apparue comme une nouvelle modalité pour cibler les tumeurs malignes des cellules B. Les CAR couplent un domaine Fv à chaîne unique (scFv) dirigé contre un antigène spécifique de la lignée B à des domaines de signalisation intracellulaires activant les lymphocytes T. L'interaction des cellules T modifiées par le gène CAR avec les cellules cibles se produit de manière indépendante de HLA, de sorte qu'un seul vecteur peut être utilisé pour traiter tous les patients atteints de cancers qui expriment l'antigène cible. Miltenyi Biotec a mis en place un processus de fabrication semi-automatisé qui peut être mis à la disposition des milieux universitaires pour l'exploration systématique des stratégies CAR dans les études cliniques avancées. Un fonctionnement en système fermé, une robustesse améliorée, des flux de travail simplifiés et une intensité de main-d'œuvre réduite, tout en respectant strictement les directives réglementaires, permettent une fabrication décentralisée. Dans l'étude de phase II proposée, l'investigateur explorera les produits de lymphocytes T CD19 autologues de 2e génération chez les patients atteints d'une maladie récidivante et réfractaire incurable avec les thérapies standard.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude pédiatrique de phase II ouverte et non randomisée. Dans cette étude, les patients éligibles recevront des cellules T autologues transduites avec le vecteur lentiviral pLTG1563 (MB-CART19.1) à une dose de 2x10e6 ~ 2x10e7 cellules T transduites par CAR/kg.

Lors de l'inscription, une leucaphérèse sera effectuée pour la génération MB-CART19.1. Patients avec une charge de morbidité élevée lors du dépistage (par ex. LAL avec moelle M3 et 10 000/L de blastes dans le sang périphérique) peuvent recevoir une chimiothérapie de pont après leucaphérèse, pour éviter le syndrome de lyse tumorale critique et le syndrome de libération de cytokines (SRC) par une chimiothérapie lymphodéplétive ultérieure et un transfert de CAR.

Tous les patients recevront une chimiothérapie lymphodéplétive avec fludarabine 30 mg/m2/j par voie intraveineuse (iv) aux jours -5, -4, -3 et -2 cyclophosphamide 500 mg/m2/d iv aux jours -3, -2 avant CAR T cell transfert pour améliorer l'expansion in vivo des cellules CAR T.

Les patients recevront du MB-CART19.1 fraîchement préparé le jour 0, correspondant au jour 12 (48 heures) de fabrication, à une dose de 2x10e6 ~ 2x10e7/kg de lymphocytes T MB-CART19.1, comme défini dans la section sur la conception de l'étude. Le volume approprié pour la dose de cellules cibles sera prélevé et administré sous forme d'injection IV sur 30 minutes à travers une grosse veine périphériquement ou centralement.

Les principaux objectifs sont :

  • Évaluer la sécurité et la tolérabilité de MB-CART19.1.
  • Évaluer l'activité biologique du transfert adoptif de MB-CART19.1 autologue chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique à cellules B R/R CD19-positives.

Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse globale (ORR) : l'ORR chez les patients atteints de LLA est défini comme le taux de rémission complète (RC, RCh) au jour 28.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

10

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 mois à 18 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge ≤ 18 ans (si jugé apte par l'investigateur traitant)
  • L'expression de CD19 doit être détectée sur les cellules malignes par cytométrie en flux.
  • Patients en rechute avec > 5 % de blastes dans le MB (M2 ou M3) après au moins une chimiothérapie standard et un schéma de sauvetage qui ne sont pas éligibles à une allogreffe de cellules souches (alloSCT)
  • Les patients ont une activité de la maladie réfractaire excluant l'alloSCT à ce moment, ou les patients qui ont rechuté après l'alloSCT au moins 100 jours après la greffe, sans signe de GVHD active, et ne prenant plus d'agents immunosuppresseurs pendant au moins 30 jours avant l'inscription.
  • Les patients atteints de LAL extramédullaire combinée sont éligibles si la maladie extramédullaire a été éliminée avec succès par un traitement conventionnel au moment de l'inclusion (par ex. chimiothérapie intrathécale, orchidectomie). Cela inclut les patients atteints d'une maladie combinée du SNC-2 (<5 GB/µl de LCR, avec blastes sur cytospin) ou du SNC-3 (5 GB/µl de LCR, avec blastes sur cytospin) et les patients présentant une rechute testiculaire combinée.
  • Les patients et/ou les parents doivent donner leur consentement/assentiment éclairé par écrit.

Critère d'exclusion:

  • Maladie à évolution rapide qui, selon l'estimation, vit moins de 12 semaines
  • Rechute extramédullaire isolée (SNC et/ou testicule) dans la LAL
  • Maladie auto-immune actuelle ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC
  • Dysfonctionnement actif du système nerveux central cliniquement significatif (y compris, mais sans s'y limiter, les troubles épileptiques non contrôlés, l'ischémie ou l'hémorragie cérébrovasculaire, la démence, la paralysie)
  • Antécédents d'une tumeur maligne supplémentaire autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ, à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis ≥ 3 ans.
  • Fonction pulmonaire : Patients avec une maladie pulmonaire sévère préexistante (FEV1 ou FVC < 65 %) ou un besoin en oxygène de > 28 % de supplémentation en O2 ou d'infiltrats pulmonaires actifs sur la radiographie pulmonaire au moment prévu pour la perfusion de lymphocytes T
  • Fonction cardiaque : raccourcissement fractionnaire < 28 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % par échocardiographie
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine < 50 mL/min/1,73 m2

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Traitement ARC

Le médicament pour cet essai est des cellules T autologues transduites avec le vecteur lentiviral pLTG1563 (MB-CART19.1). La dose est de 2x10e6 ~2x10e7 MB-CART19.1/kg.

Une leucaphérèse du patient sera réalisée pour la génération MB-CART19.1. Tous les patients recevront une chimiothérapie lymphodéplétive avec fludarabine 30 mg/m2/j par voie intraveineuse (iv) aux jours -5, -4, -3 et -2 cyclophosphamide 500 mg/m2/d iv aux jours -3, -2 avant CAR T cell transfert pour améliorer l'expansion in vivo des cellules CAR T.
Médicament: MB-CART19.1
Miltenyi Biotec a mis en place un processus de fabrication semi-automatisé qui peut être mis à la disposition des milieux universitaires pour l'exploration systématique des stratégies CAR dans les études cliniques avancées. Un fonctionnement en système fermé, une robustesse améliorée, des flux de travail simplifiés et une intensité de main-d'œuvre réduite, tout en respectant strictement les directives réglementaires, permettent une fabrication décentralisée. Dans cette étude, nous explorerons les produits de cellules CD19 CAR T autologues de 2e génération chez des patients atteints d'une maladie récidivante et réfractaire incurable avec les thérapies standard.
Autres noms:
  • Cellule Miltenyi CD-19 CAT-T

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global
Délai: 1 mois
Le TRO chez les patients atteints de LLA est défini comme le taux de rémission complète (RC, RCh) au jour 28
1 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence globale et gravité des événements indésirables.
Délai: 1 mois
L'incidence globale et la gravité des événements indésirables seront mesurées dans cet essai. Y compris : 1,Risques liés au ciblage des lymphocytes B normaux CD19+ ; 2, réactions allergiques à la perfusion de cellules CAR T ; 3, syndrome de libération de cytokines (SRC); 4, toxicités neurologiques ; 5,Risques liés au transfert des lymphocytes T du donneur après un précédent alloSCT ; 6, Risques liés au transfert de gènes lentiviraux dans les cellules humaines.
1 mois
Taux de patients atteints de LAL obtenant une RC MRD négative
Délai: 12 mois
Le taux de patients atteints de LAL obtenant une RC MRD négative à J28 ; 3,6,12mois.
12 mois
Taux de rechute et temps de rechute
Délai: 12 mois
Taux global de rechute et délai de rechute à partir de cellules CART transfusées.
12 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans récidive et survie globale à 1 an après l'immunothérapie adoptive avec MB-CART19.1 chez les patients ne recevant pas d'alloSCT
Délai: 12 mois
Le traitement CART est une immunothérapie adoptive, et les cellules CART disparaîtront après la perfusion. Puis le patient a rechuté. Allo-SCT peut reconstruire un nouveau système immunitaire pour détecter et détruire les cellules cancéreuses.
12 mois
Niveau de cellules CAR T circulantes
Délai: 12 mois
Le traitement CART est une immunothérapie adoptive, et les cellules CART disparaîtront après la perfusion. L'investigateur doit détecter régulièrement la cellule CAR-T circulante après la perfusion.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Shanghai Children's Medical Center

Collaborateurs

Miltenyi Biomedicine GmbH

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jing Chen, MD,PhD, Shanghai Children Medicine Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (ANTICIPÉ)

1 décembre 2017

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 juillet 2019

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

31 décembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 octobre 2017

Première publication (RÉEL)

25 octobre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

25 octobre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 octobre 2017

Dernière vérification

1 octobre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SCMC CART 20170920

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

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INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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