MB-CART19.1 bei Patienten mit R/R ALL
22. Oktober 2017 aktualisiert von: Shanghai Children's Medical Center
Adoptivtherapie mit MB-CART19.1 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CD19-positiver akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie
Die akute lymphatische Leukämie Precursor-B (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter.
Trotz großer Fortschritte in der ALL-Therapie versagen 20 % der Kinder und 40-50 % der Erwachsenen bei der Erstlinienbehandlung nach dem Stand der Technik.
Es besteht jedoch ein starker Bedarf an alternativen Behandlungen zur Heilung chemotherapierefraktärer und rezidivierender B-Zell-Malignome bei pädiatrischen Patienten.
Wiederaufgetretene und refraktäre bösartige B-Zell-Tumoren bleiben eine therapeutische Herausforderung, da diese Krankheiten durch ungünstiges Überleben gekennzeichnet sind.
Diese Krebsarten teilen einen Zellursprung aus der B-Zell-Linie und die daraus folgende Oberflächenexpression von B-Linien-Markern wie CD19 und CD22.
Die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-basierte T-Zelltherapie ist kürzlich als neue Modalität zur Bekämpfung bösartiger B-Zell-Erkrankungen aufgetaucht.
CARs koppeln eine einkettige Fv (scFv)-Domäne, die gegen ein B-Linien-spezifisches Antigen gerichtet ist, an T-Zell-aktivierende intrazelluläre Signalisierungsdomänen.
Die Interaktion von CAR-Gen-modifizierten T-Zellen mit Zielzellen erfolgt auf HLA-unabhängige Weise, sodass ein einziger Vektor zur Behandlung aller Krebspatienten verwendet werden kann, die das Zielantigen exprimieren.
Miltenyi Biotec hat einen halbautomatischen Herstellungsprozess etabliert, der akademischen Einrichtungen zur systematischen Erforschung von CAR-Strategien in fortgeschrittenen klinischen Studien zur Verfügung gestellt werden kann.
Geschlossener Systembetrieb, verbesserte Robustheit, vereinfachte Arbeitsabläufe und reduzierte Arbeitsintensität bei gleichzeitiger strikter Einhaltung gesetzlicher Richtlinien ermöglichen eine dezentrale Fertigung.
In der vorgeschlagenen Phase-II-Studie wird der Prüfarzt autologe CD19-CAR-T-Zellprodukte der zweiten Generation bei Patienten mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung untersuchen, die mit Standardtherapien nicht heilbar sind.
Studienübersicht
Status
Unbekannt
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine offene, nicht randomisierte pädiatrische Phase-II-Studie. In dieser Studie erhalten geeignete Patienten autologe T-Zellen, die mit dem lentiviralen Vektor pLTG1563 (MB-CART19.1) in einer Dosierung von 2 x 10e6 ~ 2 x 10e7 CAR-transduzierten T-Zellen/kg transduziert wurden.
Bei der Registrierung wird eine Leukapherese für die MB-CART19.1-Generation durchgeführt. Patienten mit hoher Krankheitslast beim Screening (z. ALL mit M3-Mark und 10.000/l Blasten im peripheren Blut) können nach der Leukapherese eine Überbrückungschemotherapie erhalten, um das kritische Tumorlysesyndrom und das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) durch eine anschließende lymphodepletierende Chemotherapie und einen CAR-Transfer zu vermeiden.
Alle Patienten erhalten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/d intravenös (iv) an den Tagen -5, -4, -3 und -2 Cyclophosphamid 500 mg/m2/d iv an den Tagen -3, -2 vor der CAR-T-Zelle Transfer, um die In-vivo-Expansion von CAR-T-Zellen zu verstärken.
Die Patienten erhalten frisch zubereitete MB-CART19.1 am Tag 0, entsprechend Tag 12 (48 Stunden) der Herstellung, in einer Dosis von 2 x 10e6 ~ 2 x 10e7/kg MB-CART19.1-T-Zellen, wie im Abschnitt zum Studiendesign definiert. Das entsprechende Volumen für die Zielzelldosis wird aufgezogen und als IV-Injektion über 30 Minuten durch eine große Vene peripher oder zentral verabreicht.
Die primären Ziele sind:
- Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von MB-CART19.1.
- Bewertung der biologischen Aktivität des adoptiven Transfers von autologem MB-CART19.1 bei Patienten mit R/R CD19-positiver lymphoblastischer B-Zell-Leukämie.
Der primäre Endpunkt ist die Gesamtansprechrate (ORR): Die ORR bei ALL-Patienten ist definiert als die Rate der vollständigen Remission (CR, CRh) an Tag 28.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Voraussichtlich)
10
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
2 Monate bis 18 Jahre (ERWACHSENE, KIND)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≤18 Jahre (falls vom behandelnden Prüfarzt als geeignet erachtet)
- Die CD19-Expression muss auf den malignen Zellen mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden.
- Patienten mit rezidivierender Erkrankung mit >5 % Blasten im Knochenmark (M2 oder M3) nach mindestens einer Standard-Chemotherapie und einem Salvage-Schema, die für eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) nicht in Frage kommen
- Patienten mit refraktärer Krankheitsaktivität, die zu diesem Zeitpunkt eine alloSCT ausschließt, oder Patienten, die mindestens 100 Tage nach der Transplantation einen Rückfall nach der alloSCT erlitten haben, ohne Anzeichen einer aktiven GVHD, und die mindestens 30 Tage vor der Aufnahme keine Immunsuppressiva mehr eingenommen haben.
- Patienten mit kombinierter extramedullärer ALL sind geeignet, wenn die extramedulläre Erkrankung zum Zeitpunkt der Aufnahme erfolgreich durch eine konventionelle Therapie beseitigt wurde (z. intrathekale Chemotherapie, Orchiektomie). Dazu gehören Patienten mit kombinierter CNS-2 (<5 WBC/µl CSF, mit Blasten auf Cytospin) oder CNS-3 (5WBC/µl CSF, mit Blasten auf Cytospin) und Patienten mit kombiniertem Hodenrezidiv.
- Patienten und/oder Eltern müssen ihre schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung geben.
Ausschlusskriterien:
- Rasch fortschreitende Krankheit, die nach Schätzungen weniger als 12 Wochen zu leben hat
- Isolierter extramedullärer Rückfall (ZNS und/oder Hoden) bei ALL
- Aktuelle Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS-Beteiligung
- Aktive klinisch signifikante ZNS-Dysfunktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Ischämie oder Blutung, Demenz, Lähmung)
- Anamnese einer anderen Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ, es sei denn, die Krankheit ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei.
- Lungenfunktion: Patienten mit vorbestehender schwerer Lungenerkrankung (FEV1 oder FVC < 65 %) oder einem Sauerstoffbedarf von > 28 % O2-Supplementierung oder aktiven Lungeninfiltraten im Röntgenthorax zum geplanten Zeitpunkt der T-Zell-Infusion
- Herzfunktion: fraktionelle Verkürzung < 28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % laut Echokardiographie
- Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance <50 ml/min/1,73 m2
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: CRA-Behandlung
Das Medikament für diese Studie sind autologe T-Zellen, die mit dem lentiviralen Vektor pLTG1563 (MB-CART19.1) transduziert wurden. Die Dosis beträgt 2x10e6 ~2x10e7 MB-CART19.1/kg. Für die MB-CART19.1-Generation wird eine Leukapherese für den Patienten durchgeführt. Alle Patienten erhalten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/d intravenös (iv) an den Tagen -5, -4, -3 und -2 Cyclophosphamid 500 mg/m2/d iv an den Tagen -3, -2 vor der CAR-T-Zelle Transfer, um die In-vivo-Expansion von CAR-T-Zellen zu verstärken. |
Miltenyi Biotec hat einen halbautomatischen Herstellungsprozess etabliert, der akademischen Einrichtungen zur systematischen Erforschung von CAR-Strategien in fortgeschrittenen klinischen Studien zur Verfügung gestellt werden kann.
Geschlossener Systembetrieb, verbesserte Robustheit, vereinfachte Arbeitsabläufe und reduzierte Arbeitsintensität bei gleichzeitiger strikter Einhaltung gesetzlicher Richtlinien ermöglichen eine dezentrale Fertigung.
In dieser Studie werden wir autologe CD19-CAR-T-Zellprodukte der 2. Generation bei Patienten mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung untersuchen, die mit Standardtherapien nicht heilbar sind.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtantwortquote
Zeitfenster: 1 Monat
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Die ORR bei ALL-Patienten ist definiert als die Rate der vollständigen Remission (CR, CRh) an Tag 28
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1 Monat
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtinzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse.
Zeitfenster: 1 Monat
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In dieser Studie werden die Gesamthäufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Ereignisse gemessen.
Einschließlich: 1, Risiken im Zusammenhang mit dem Targeting von CD19+ normalen B-Zellen; 2, allergische Reaktionen auf die Infusion von CAR-T-Zellen; 3, Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS); 4, neurologische Toxizitäten; 5, Risiken im Zusammenhang mit der Übertragung von Spender-T-Zellen nach vorheriger alloSCT; 6, Risiken im Zusammenhang mit dem lentiviralen Gentransfer in menschliche Zellen.
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1 Monat
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Anteil ALLER Patienten mit MRD-negativer CR
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Rate der ALL-Patienten, die in D28 eine MRD-negative CR erreichten; 3,6,12Monate.
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12 Monate
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Rückfallrate und Zeit bis zum Rückfall
Zeitfenster: 12 Monate
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Gesamtrezidivrate und die Zeit bis zum Rezidiv bei transfundierten CART-Zellen.
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12 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben 1 Jahr nach adoptiver Immuntherapie mit MB-CART19.1 bei Patienten, die keine alloSCT erhielten
Zeitfenster: 12 Monate
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Die CART-Behandlung ist eine adoptive Immuntherapie, und die CART-Zellen verschwinden nach der Infusion.
Dann erlitt der Patient einen Rückfall.
Allo-SCT kann ein neues Immunsystem aufbauen, um Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.
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12 Monate
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Menge zirkulierender CAR-T-Zellen
Zeitfenster: 12 Monate
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Die CART-Behandlung ist eine adoptive Immuntherapie, und die CART-Zellen verschwinden nach der Infusion.
Der Prüfarzt muss die zirkulierenden CAR-T-Zellen regelmäßig nach der Infusion nachweisen.
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12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jing Chen, MD,PhD, Shanghai Children Medicine Center
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (ERWARTET)
1. Dezember 2017
Primärer Abschluss (ERWARTET)
1. Juli 2019
Studienabschluss (ERWARTET)
31. Dezember 2019
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
20. September 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
22. Oktober 2017
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
25. Oktober 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
25. Oktober 2017
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
22. Oktober 2017
Zuletzt verifiziert
1. Oktober 2017
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- SCMC CART 20170920
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UNENTSCHIEDEN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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