Účinek methotrexátu přenášeného lipidovou nanoemulzí na remodelaci levé komory po STEMI

V patofyziologii aterosklerózy a aterotrombózy je extrémně důležitý zánět. Podobně důležitý je po akutním infarktu myokardu (AMI), se zvláštním podílem na hojení a následně na remodelaci levé komory (LVR).

Včasná úspěšná reperfuze je vysoce účinná pro omezení tkáňové nekrózy a zlepšení výsledků u AIM, ale mnoho z těchto pacientů vykazuje dysfunkci mikrocirkulace, jev související se zánětem, vedoucí ke zhoršení LVR. Kromě toho se zánět může rozšířit do neinfarktovaného vzdáleného myokardu, což také přispívá k nepříznivé LVR.

Jak poukázali Westman et al v nedávné přehledové publikaci, ačkoli velikost infarktu koreluje s rozvojem nepříznivé LVR, někteří pacienti s relativně malými infarkty mají nepříznivou LVR, zatímco jiní s většími infarkty nikoli. K tomuto jevu mohou přispívat individuální rozdíly v zánětlivé odpovědi, možná částečně geneticky, epigeneticky, environmentálně nebo patogenně modulované.

Použití zánětlivých biomarkerů k predikci rizika, monitorování léčby a vedení terapie prokázalo značný potenciál pro klinickou použitelnost. Mnoho studií v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (CVD) ukázalo, že jedinci s nižším vysoce citlivým C-reaktivním proteinem (hsCRP) mají lepší klinické výsledky než ti s vyššími hladinami.

Protizánětlivé terapie tedy mohou být užitečné při prevenci dysfunkce levé komory po AIM i přes reperfuzní a antiremodelační léčbu.

Mezi nimi je methotrexát (MTX) protizánětlivý lék široce používaný v revmatologii a onkologii. Snižuje několik zánětlivých biomarkerů včetně hs-CRP, interleukinu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF α), aniž by negativně ovlivnil hladiny lipidů, homocysteinu nebo glukózy nebo krevní tlak. Kromě toho existují zprávy ukazující, že MTX přímo nebo nepřímo uvolňuje endogenní protizánětlivý adenosin, který by mohl být zvláště užitečný u pacientů s AIM.

V systematickém přehledu s revmatologickými pacienty (včetně revmatoidní artritidy, psoriázy nebo polyartritidy) byl methotrexát spojen s o 21 % nižším rizikem celkového kardiovaskulárního onemocnění (CVD) a o 18 % nižším rizikem pro AMI, což naznačuje, že přímá léčba zánětu tímto lékem může snížit riziko KVO obecně.

K prozkoumání této možnosti léčby byla navržena studie CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial), aby zhodnotila účinek metotrexátu v sekundární prevenci u vysoce rizikových pacientů s chronickým stabilním koronárním onemocněním; tato studie v současné době probíhá.

Přestože se jedná o silné protizánětlivé léčivo, je třeba věnovat zvláštní pozornost kontraindikacím methotrexátu a četným potenciálním nežádoucím účinkům. K překonání tohoto problému Moura et al vyvinuli novou formulaci využívající lipofilní derivát methotrexátu, tj. didodecylmethotrexát (ddMTX), spojený s lipidovou nanoemulzí (ddMTX-LDE).

Lipidové nanoemulze (LDE), které se vážou na receptory pro lipoproteiny s nízkou hustotou, byly poprvé vyvinuty a studovány ve scénáři rakoviny Maranhão et al, kteří prokázali, že koncentrují chemoterapeutika ve tkáních s nadměrnou expresí receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou, čímž se snižuje toxicita léčba. Lipidová nanoemulze již byla testována u pacientů s akutní leukémií, mnohočetným myelomem a Hodgkinovým a non-Hodgkinovým lymfomem, což naznačuje, že LDE je vychytávána maligními buňkami se zvýšenými LDL receptory a že LDE je jako lékové vehikulum vhodné pro použití u pacientů .

Ukázalo se, že přípravek ddMTX-LDE je stabilní a příjem přípravku neoplastickými buňkami in vitro byl pozoruhodně vyšší než u komerčního přípravku methotrexátu, s mnohem nižší hematologickou toxicitou. Studie s intravenózním podáním ddMTX-LDE u králíků prokázala protizánětlivé účinky na synovii artritických kloubů, které byly jasně lepší než účinky komerčního přípravku methotrexátu. Tyto výsledky jsou pravděpodobně způsobeny větším vychytáváním methotrexátu klouby, když je lék spojen s nanoemulzí. Další studie s králíky krmenými dietou s vysokým obsahem cholesterolu ukázala, že ddMTX-LDE snižuje zánět cév a ateromatózní léze.

U potkanů ​​Wistar s indukovaným AMI léčených LDE bez léku, komerčního MTX a ddMTX-LDE jsme prokázali významné zlepšení LVR spolu se zmenšením velikosti infarktu ve skupině ddMTX-LDE ve srovnání se skupinami komerčního MTX a LDE bez léku.

Výše uvedené zdůvodnění je základem pro tento projekt, kde bude poprvé testována úloha lékové formy LDE methotrexátu u lidí, pokud jde o remodelaci LK po infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI).