STEMI後の左心室リモデリングに対する脂質ナノエマルジョンによって運ばれるメトトレキサートの効果

炎症は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム血栓症の病態生理において非常に重要です。 急性心筋梗塞 (AMI) 後も同様に重要であり、治癒反応に特に関与し、その結果、左心室リモデリング (LVR) に関与します。

初期の成功した再灌流は、組織壊死を制限し、AMI の転帰を改善するのに非常に効果的ですが、これらの患者の多くは、炎症に関連する現象である微小循環機能不全を示し、LVR を悪化させます。 さらに、炎症は非梗塞の遠隔心筋にまで及ぶ可能性があり、これも有害な LVR の一因となります。

Westman らが最近のレビュー出版物で指摘したように、梗塞サイズは有害な LVR の発生と相関しますが、比較的小さな梗塞を持つ一部の患者は有害な LVR を持ちますが、大きな梗塞を持つ他の患者はそうではありません。 おそらく部分的に遺伝的、後成的、環境的、または病原的に調節された炎症反応の個人差が、この現象に寄与している可能性があります。

炎症性バイオマーカーを使用してリスクを予測し、治療を監視し、治療を導くことは、臨床応用の大きな可能性を示しています。 心血管疾患 (CVD) の一次および二次予防に関する多くの研究では、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) が低い人は、高感度の人よりも臨床転帰が良好であることが示されています。

したがって、抗炎症療法は、再灌流および抗リモデリング治療にもかかわらず、AMI 後の左心室機能障害の予防に役立つ可能性があります。

その中でもメトトレキサート (MTX) は、リウマチや腫瘍学で広く使用されている抗炎症薬です。 hs-CRP、インターロイキン 6 (IL-6)、および腫瘍壊死因子α (TNF α) を含むいくつかの炎症性バイオマーカーを減少させますが、脂質、ホモシステインまたはグルコースレベル、または血圧に悪影響を与えることはありません。 それに加えて、MTX が内因性の抗炎症性アデノシンを直接的または間接的に放出することを示す報告があり、これは特に AMI 患者に役立つ可能性があります。

リウマチ患者（関節リウマチ、乾癬または多発性関節炎を含む）を対象としたシステマティック レビューでは、メトトレキサートは総心血管疾患（CVD）のリスクを 21% 低下させ、AMI のリスクを 18% 低下させることと関連していました。一般的に CVD のリスクを軽減する可能性があります。

この治療オプションを検討するために、CIRT（心血管炎症軽減試験）は、慢性安定冠動脈疾患の高リスク患者に対する二次予防のためのメトトレキサートの効果を評価するように設計されました。この研究は現在進行中です。

強力な抗炎症薬ですが、メトトレキサートの禁忌と多数の潜在的な副作用に特別な注意を払う必要があります。 この問題を克服するために、Moura らは、メトトレキサートの親油性誘導体、すなわちジドデシル メトトレキサート (ddMTX) と脂質ナノエマルジョン (ddMTX-LDE) を組み合わせた新しい製剤を開発しました。

低密度リポタンパク質受容体に結合する脂質ナノエマルジョン (LDE) は、Maranhão らによって最初に開発され、がんのシナリオで研究されました。処理。 脂質ナノエマルジョンは、急性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の患者ですでにテストされており、LDE は LDL 受容体が増加した悪性細胞に取り込まれ、LDE は薬物標的ビヒクルとして患者の使用に適していることが示唆されています。 .

ddMTX-LDE 製剤は安定であることが示され、in vitro での新生物細胞による製剤の取り込みは、市販のメトトレキサート製剤よりも著しく多く、血液学的毒性ははるかに低かった。 静脈内 ddMTX-LDE をウサギに投与した研究では、市販のメトトレキサート製剤の効果よりも明らかに優れた、関節炎の関節の滑膜に対する抗炎症効果が示されました。 これらの結果は、薬物がナノエマルジョンと結合している場合、関節によるメトトレキサートの取り込みが大きいためと考えられます。 高コレステロール食を与えたウサギを使った別の研究では、ddMTX-LDE が血管の炎症とアテローム病変を軽減することが示されました。

薬物を含まない LDE、市販の MTX および ddMTX-LDE で処置した誘導 AMI を有する Wistar ラットでは、市販の MTX および薬物を含まない LDE 群と比較して、ddMTX-LDE 群で梗塞サイズの縮小とともに LVR の有意な改善を示しました。

上記の論理は、ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) 後の左室リモデリングに関して、ヒトにおける LDE メトトレキサート製剤の役割が初めてテストされる本プロジェクトの基礎です。