Effetto del metotrexato portato da una nanoemulsione lipidica sul rimodellamento ventricolare sinistro dopo STEMI

L'infiammazione è estremamente importante nella fisiopatologia dell'aterosclerosi e dell'aterotrombosi. È altrettanto importante dopo l'infarto miocardico acuto (IMA), con una partecipazione speciale sulla risposta di guarigione e, di conseguenza, sul rimodellamento ventricolare sinistro (LVR).

La riperfusione precoce di successo è altamente efficace per limitare la necrosi tissutale e migliorare i risultati nell'IMA, ma molti di questi pazienti mostrano una disfunzione del microcircolo, fenomeno correlato all'infiammazione, che porta a un peggioramento della LVR. Inoltre, l'infiammazione può estendersi al miocardio remoto non infartuato, che contribuisce anche alla LVR avversa.

Come sottolineato da Westman et al in una recente pubblicazione di revisione, sebbene la dimensione dell'infarto sia correlata allo sviluppo di LVR avverso, alcuni pazienti con infarti relativamente piccoli hanno LVR avverso, mentre altri con infarti più grandi no. Le differenze individuali nella risposta infiammatoria, forse in parte geneticamente, epigeneticamente, ambientalmente o patogeneticamente modulate, possono contribuire a questo fenomeno.

L'uso di biomarcatori infiammatori per prevedere il rischio, monitorare i trattamenti e guidare la terapia, ha mostrato un potenziale sostanziale per l'applicabilità clinica. Molti studi sulla prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari (CVD) hanno mostrato che gli individui con una bassa proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) hanno esiti clinici migliori rispetto a quelli con livelli più alti.

Quindi, le terapie antinfiammatorie possono essere utili nella prevenzione della disfunzione ventricolare sinistra dopo IMA nonostante i trattamenti di riperfusione e anti-rimodellamento.

Tra questi, il metotrexato (MTX) è un farmaco antinfiammatorio ampiamente utilizzato in reumatologia e oncologia. Riduce diversi biomarcatori infiammatori tra cui hs-CRP, interleuchina 6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale α (TNF α), senza influenzare negativamente i livelli di lipidi, omocisteina o glucosio o la pressione sanguigna. Oltre a ciò, ci sono rapporti che mostrano che MTX rilascia direttamente o indirettamente adenosina antinfiammatoria endogena, che potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti con IMA.

In una revisione sistematica con pazienti reumatologici (tra cui artrite reumatoide, psoriasi o poliartrite), il metotrexato è stato associato a un rischio inferiore del 21% di malattia cardiovascolare totale (CVD) e del 18% a un rischio inferiore di IMA, suggerendo che un trattamento diretto dell'infiammazione con questo farmaco può ridurre il rischio di CVD in generale.

Per esplorare questa opzione di trattamento, il CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) è stato progettato per valutare l'effetto del metotrexato per la prevenzione secondaria su pazienti ad alto rischio con malattia coronarica cronica stabile; questo studio è attualmente in corso.

Sebbene sia un potente farmaco antinfiammatorio, è necessario prestare particolare attenzione alle controindicazioni del metotrexato e ai numerosi potenziali effetti avversi. Per superare questo problema, Moura et al. hanno sviluppato una nuova formulazione utilizzando un derivato lipofilo del metotrexato, ovvero il didodecil metotrexato (ddMTX), associato a una nanoemulsione lipidica (ddMTX-LDE).

Le nanoemulsioni lipidiche (LDE) che si legano ai recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità sono state sviluppate e studiate per la prima volta nello scenario del cancro da Maranhão et al, che hanno dimostrato che concentra gli agenti chemioterapici nei tessuti con sovraespressione del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità, diminuendo la tossicità del trattamento. La nanoemulsione lipidica è già stata testata in pazienti con leucemia acuta, mieloma multiplo e linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, suggerendo che l'LDE è captato da cellule maligne con aumentati recettori per LDL e che l'LDE, come veicolo mirato ai farmaci, è adatto all'uso da parte dei pazienti .

La formulazione ddMTX-LDE si è dimostrata stabile e l'assorbimento della formulazione da parte delle cellule neoplastiche in vitro è stato notevolmente maggiore rispetto alla preparazione commerciale del metotrexato, con una tossicità ematologica molto inferiore. Uno studio con ddMTX-LDE per via endovenosa nei conigli ha mostrato effetti antinfiammatori sulla sinovia delle articolazioni artritiche che erano nettamente superiori agli effetti di una preparazione commerciale di metotrexato. Questi risultati sono plausibilmente dovuti a un maggiore assorbimento del metotrexato da parte delle articolazioni quando il farmaco è associato a una nanoemulsione. Un altro studio con conigli alimentati con una dieta ricca di colesterolo ha mostrato che ddMTX-LDE ha ridotto l'infiammazione dei vasi e le lesioni ateromatose.

Nei ratti Wistar con IMA indotto trattati con LDE senza farmaco, MTX commerciale e ddMTX-LDE, abbiamo dimostrato un miglioramento significativo della LVR insieme alla riduzione delle dimensioni dell'infarto nel gruppo ddMTX-LDE, rispetto ai gruppi commerciali MTX e LDE senza farmaco.

Il razionale di cui sopra è la base per il presente progetto, dove per la prima volta sarà testato il ruolo della formulazione di metotrexato LDE nell'uomo, per quanto riguarda il rimodellamento del ventricolo sinistro dopo l'infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).