Virkning af methotrexat båret af en lipid nanoemulsion på venstre ventrikulær ombygning efter STEMI

Betændelse er ekstremt vigtig i åreforkalkning og aterotrombose patofysiologi. Det er ligeledes vigtigt efter akut myokardieinfarkt (AMI), med en særlig deltagelse på helingsrespons og følgelig på venstre ventrikulær remodeling (LVR).

Tidlig vellykket reperfusion er yderst effektiv til at begrænse vævsnekrose og forbedre resultaterne i AMI, men mange af disse patienter viser mikrocirkulationsdysfunktion, fænomen relateret til inflammation, hvilket fører til værre LVR. Derudover kan inflammation strække sig ind i det ikke-infarkterede fjerntliggende myokardium, hvilket også bidrager til uønsket LVR.

Som påpeget af Westman et al i en nylig oversigtspublikation, selvom infarktstørrelsen korrelerer med udviklingen af ​​uønsket LVR, har nogle patienter med relativt små infarkter uønskede LVR, mens andre med større infarkter ikke har. Individuelle forskelle i den inflammatoriske respons, måske delvist genetisk, epigenetisk, miljømæssigt eller patogenisk moduleret, kan bidrage til dette fænomen.

Brugen af ​​inflammatoriske biomarkører til at forudsige risiko, overvåge behandlinger og vejlede terapi har vist et betydeligt potentiale for klinisk anvendelighed. Mange undersøgelser i primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom (CVD) viste, at personer med lavere højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) har bedre kliniske resultater end dem med højere niveauer.

Så anti-inflammatoriske terapier kan være nyttige til at forhindre venstre ventrikulær dysfunktion efter AMI på trods af reperfusion og anti-remodeling behandlinger.

Blandt disse er methotrexat (MTX) et antiinflammatorisk lægemiddel, der er meget udbredt inden for reumatologi og onkologi. Det reducerer adskillige inflammatoriske biomarkører, herunder hs-CRP, interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor α (TNF α), uden at påvirke lipid-, homocystein- eller glucoseniveauer eller blodtryk negativt. Udover det er der rapporter, der viser, at MTX direkte eller indirekte frigiver endogent antiinflammatorisk adenosin, hvilket kunne være særligt nyttigt hos AMI-patienter.

I en systematisk gennemgang med reumatologiske patienter (herunder reumatoid arthritis, psoriasis eller polyarthritis) var methotrexat forbundet med 21 % lavere risiko for total kardiovaskulær sygdom (CVD) og 18 % lavere risiko for AMI, hvilket tyder på, at en direkte behandling af inflammation med dette lægemiddel kan reducere risikoen for CVD generelt.

For at udforske denne behandlingsmulighed blev CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) designet til at evaluere effekten af ​​methotrexat til sekundær forebyggelse på højrisikopatienter med kronisk stabil koronarsygdom; denne undersøgelse er i gang i øjeblikket.

Selvom det er et potent antiinflammatorisk lægemiddel, skal der lægges særlig vægt på kontraindikationer for methotrexat og adskillige potentielle bivirkninger. For at overvinde dette problem udviklede Moura et al. en ny formulering ved hjælp af et lipofilt derivat af methotrexat, dvs. didodecyl methotrexat (ddMTX), forbundet med en lipid nanoemulsion (ddMTX-LDE).

Lipid nanoemulsioner (LDE), der binder til low-density lipoprotein-receptorer, blev først udviklet og undersøgt i cancerscenariet af Maranhão et al., som viste, at det koncentrerer de kemoterapeutiske midler i væv med lavdensitet lipoprotein-receptor-overekspression, hvilket mindsker toksiciteten af behandling. Lipid nanoemulsionen blev allerede testet hos patienter med akut leukæmi, myelomatose og Hodgkins og non-Hodgkins lymfom, hvilket tyder på, at LDE optages af maligne celler med øgede LDL-receptorer, og at LDE, som lægemiddelmålrettet vehikel, er velegnet til patientbrug. .

ddMTX-LDE-formuleringen blev vist at være stabil, og neoplastiske cellers optagelse af formuleringen in vitro var bemærkelsesværdigt større end kommercielt methotrexatpræparat med meget lavere hæmatologisk toksicitet. En undersøgelse med intravenøs ddMTX-LDE i kaniner viste antiinflammatoriske virkninger på synovia af arthritiske led, der var klart overlegne i forhold til virkningerne af et kommercielt methotrexatpræparat. Disse resultater kan tænkes at skyldes større optagelse af methotrexat i leddene, når lægemidlet er forbundet med en nanoemulsion. En anden undersøgelse med kaniner fodret med kost med højt kolesterol viste, at ddMTX-LDE reducerede karbetændelse og ateromatøse læsioner.

Hos Wistar-rotter med induceret AMI behandlet med LDE uden lægemiddel, kommerciel MTX og ddMTX-LDE, viste vi signifikant forbedring i LVR sammen med reduktion af infarktstørrelse i gruppen ddMTX-LDE sammenlignet med grupperne kommerciel MTX og LDE uden lægemiddel.

Ovenstående rationale er grundlaget for nærværende projekt, hvor den rolle, LDE-methotrexatformuleringen spiller i mennesker, med hensyn til LV remodeling post ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI), for første gang vil blive testet.