Effekt av metotrexat som bärs av en lipid-nanoemulsion på ombyggnad av vänster kammare efter STEMI

Inflammation är extremt viktig i ateroskleros och aterotrombos patofysiologi. Det är lika viktigt efter akut hjärtinfarkt (AMI), med en särskild delaktighet på läkningssvar och följaktligen på vänsterkammarombyggnad (LVR).

Tidig framgångsrik reperfusion är mycket effektiv för att begränsa vävnadsnekros och förbättra resultat vid AMI, men många av dessa patienter visar mikrocirkulationsdysfunktion, fenomen relaterat till inflammation, vilket leder till sämre LVR. Dessutom kan inflammation sträcka sig in i det icke-infarkterade avlägsna myokardiet, vilket också bidrar till negativ LVR.

Som påpekats av Westman et al i en nyligen publicerad översiktspublikation, även om infarktstorleken korrelerar med utvecklingen av negativ LVR, har vissa patienter med relativt små infarkter negativ LVR, medan andra med större infarkter inte har det. Individuella skillnader i det inflammatoriska svaret, kanske delvis genetiskt, epigenetiskt, miljömässigt eller patogent modulerade, kan bidra till detta fenomen.

Användningen av inflammatoriska biomarkörer för att förutsäga risker, övervaka behandlingar och vägleda terapi, har visat betydande potential för klinisk tillämpbarhet. Många studier inom primär och sekundär prevention av kardiovaskulär sjukdom (CVD) visade att individer med lägre högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) har bättre kliniska resultat än de med högre nivåer.

Så antiinflammatoriska terapier kan vara användbara för att förebygga vänsterkammardysfunktion efter AMI trots reperfusion och anti-remodelleringsbehandlingar.

Bland dessa är metotrexat (MTX) ett antiinflammatoriskt läkemedel som ofta används inom reumatologi och onkologi. Det minskar flera inflammatoriska biomarkörer inklusive hs-CRP, interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor α (TNF α), utan att påverka lipid-, homocystein- eller glukosnivåer eller blodtryck negativt. Förutom det finns det rapporter som visar att MTX direkt eller indirekt frisätter endogent antiinflammatoriskt adenosin, vilket kan vara särskilt användbart för AMI-patienter.

I en systematisk översikt med reumatologiska patienter (inklusive reumatoid artrit, psoriasis eller polyartrit) associerades metotrexat med 21 % lägre risk för total kardiovaskulär sjukdom (CVD) och 18 % lägre risk för AMI, vilket tyder på att en direkt behandling av inflammation med detta läkemedel kan minska risken för hjärt-kärlsjukdom i allmänhet.

För att utforska detta behandlingsalternativ utformades CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) för att utvärdera effekten av metotrexat för sekundärt förebyggande på högriskpatienter med kronisk stabil kranskärlssjukdom; denna studie pågår för närvarande.

Även om det är ett potent antiinflammatoriskt läkemedel, måste särskild uppmärksamhet ägnas åt kontraindikationer för metotrexat och många potentiella biverkningar. För att övervinna detta problem utvecklade Moura et al en ny formulering med användning av ett lipofilt derivat av metotrexat, dvs didodecylmetotrexat (ddMTX), associerat med en lipid nanoemulsion (ddMTX-LDE).

Lipid nanoemulsioner (LDE) som binder till lipoproteinreceptorer med låg densitet utvecklades och studerades först i cancerscenariot av Maranhão et al, som visade att det koncentrerar de kemoterapeutiska medlen i vävnader med lågdensitets lipoproteinreceptoröveruttryck, vilket minskar toxiciteten hos behandling. Lipid-nanoemulsionen har redan testats på patienter med akut leukemi, multipelt myelom och Hodgkins och non-Hodgkins lymfom, vilket tyder på att LDE tas upp av maligna celler med ökade LDL-receptorer och att LDE, som läkemedelsinriktad vehikel, är lämplig för patientanvändning. .

ddMTX-LDE-formuleringen visades vara stabil och upptaget av formuleringen av neoplastiska celler in vitro var anmärkningsvärt större än för kommersiella metotrexatberedningar, med mycket lägre hematologisk toxicitet. En studie med intravenös ddMTX-LDE hos kaniner visade antiinflammatoriska effekter på synovia av artritiska leder som var klart överlägsna effekterna av ett kommersiellt metotrexatpreparat. Dessa resultat kan tänkas bero på ett större upptag av metotrexat i lederna när läkemedlet är förknippat med en nanoemulsion. En annan studie med kaniner utfodrade med kost med högt kolesterol visade att ddMTX-LDE minskade kärlinflammation och ateromatösa lesioner.

Hos Wistar-råttor med inducerad AMI behandlade med LDE utan läkemedel, kommersiellt MTX och ddMTX-LDE, visade vi signifikant förbättring av LVR tillsammans med infarktstorleksminskning i gruppen ddMTX-LDE, i jämförelse med grupperna kommersiella MTX och LDE utan läkemedel.

Ovanstående rationella ligger till grund för det aktuella projektet, där rollen av LDE-metotrexatformulering hos människor, avseende LV-remodellering efter ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI), kommer att testas.