Wirkung von Methotrexat, das von einer Lipid-Nanoemulsion getragen wird, auf den linksventrikulären Umbau nach STEMI

Entzündungen sind äußerst wichtig in der Pathophysiologie von Atherosklerose und Atherothrombose. Ähnlich wichtig ist es nach akutem Myokardinfarkt (AMI), mit besonderer Beteiligung an der Heilungsreaktion und folglich am linksventrikulären Umbau (LVR).

Eine frühzeitige erfolgreiche Reperfusion ist hochwirksam, um die Gewebenekrose zu begrenzen und die Ergebnisse bei AMI zu verbessern, aber viele dieser Patienten zeigen eine Mikrozirkulationsstörung, ein Phänomen im Zusammenhang mit Entzündungen, was zu einer schlechteren LVR führt. Darüber hinaus kann sich die Entzündung in das nicht infarzierte entfernte Myokard ausdehnen, was ebenfalls zu einer ungünstigen LVR beiträgt.

Wie von Westman et al. in einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit hervorgehoben, haben einige Patienten mit relativ kleinen Infarkten eine unerwünschte LVR, obwohl die Infarktgröße mit der Entwicklung einer unerwünschten LVR korreliert, während andere mit größeren Infarkten dies nicht tun. Individuelle Unterschiede in der Entzündungsreaktion, vielleicht teilweise genetisch, epigenetisch, umweltbedingt oder pathogen moduliert, können zu diesem Phänomen beitragen.

Die Verwendung von Entzündungsbiomarkern zur Vorhersage von Risiken, zur Überwachung von Behandlungen und zur Steuerung der Therapie hat ein erhebliches Potenzial für die klinische Anwendbarkeit gezeigt. Viele Studien zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) zeigten, dass Personen mit niedrigerem hochempfindlichem C-reaktivem Protein (hsCRP) bessere klinische Ergebnisse erzielen als Personen mit höheren Werten.

Daher können entzündungshemmende Therapien nützlich sein, um eine linksventrikuläre Dysfunktion nach AMI trotz Reperfusion und Anti-Remodeling-Behandlungen zu verhindern.

Unter diesen ist Methotrexat (MTX) ein entzündungshemmendes Medikament, das in der Rheumatologie und Onkologie weit verbreitet ist. Es reduziert mehrere entzündliche Biomarker, darunter hs-CRP, Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF α), ohne die Lipid-, Homocystein- oder Glukosespiegel oder den Blutdruck negativ zu beeinflussen. Außerdem gibt es Berichte, die zeigen, dass MTX direkt oder indirekt endogenes entzündungshemmendes Adenosin freisetzt, was besonders bei AMI-Patienten nützlich sein könnte.

In einer systematischen Überprüfung mit rheumatologischen Patienten (einschließlich rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder Polyarthritis) war Methotrexat mit einem um 21 % geringeren Risiko für kardiovaskuläre Gesamterkrankungen (CVD) und einem um 18 % geringeren Risiko für AMI verbunden, was auf eine direkte Behandlung von Entzündungen mit diesem Medikament hindeutet kann das CVD-Risiko im Allgemeinen verringern.

Um diese Behandlungsoption zu untersuchen, wurde der CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) entwickelt, um die Wirkung von Methotrexat zur Sekundärprävention bei Hochrisikopatienten mit chronisch stabiler Koronarerkrankung zu bewerten; diese Studie ist derzeit im Gange.

Obwohl Methotrexat ein starkes entzündungshemmendes Medikament ist, müssen Kontraindikationen und zahlreiche potenzielle Nebenwirkungen besonders beachtet werden. Um dieses Problem zu lösen, entwickelten Moura et al. eine neue Formulierung unter Verwendung eines lipophilen Derivats von Methotrexat, dh Didodecylmethotrexat (ddMTX), verbunden mit einer Lipid-Nanoemulsion (ddMTX-LDE).

Lipid-Nanoemulsionen (LDE), die an Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren binden, wurden zuerst von Maranhão et al. im Rahmen des Krebsszenarios entwickelt und untersucht, die zeigten, dass sie die Chemotherapeutika in Geweben mit einer Überexpression von Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren konzentrieren und so die Toxizität der Lipoprotein-Rezeptoren verringern Behandlung. Die Lipid-Nanoemulsion wurde bereits bei Patienten mit akuter Leukämie, multiplem Myelom und Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom getestet, was darauf hindeutet, dass LDE von malignen Zellen mit erhöhten LDL-Rezeptoren aufgenommen wird und dass LDE als zielgerichteter Wirkstoffträger für den Patienten geeignet ist .

Es wurde gezeigt, dass die ddMTX-LDE-Formulierung stabil ist, und die Aufnahme der Formulierung durch neoplastische Zellen in vitro war bemerkenswert größer als die der kommerziellen Methotrexat-Zubereitung, bei viel geringerer hämatologischer Toxizität. Eine Studie mit intravenösem ddMTX-LDE bei Kaninchen zeigte entzündungshemmende Wirkungen auf die Synovia von arthritischen Gelenken, die den Wirkungen eines kommerziellen Methotrexat-Präparats deutlich überlegen waren. Diese Ergebnisse sind möglicherweise auf eine größere Aufnahme von Methotrexat durch die Gelenke zurückzuführen, wenn das Medikament mit einer Nanoemulsion assoziiert ist. Eine weitere Studie mit Kaninchen, die mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert wurden, zeigte, dass ddMTX-LDE Gefäßentzündungen und atheromatöse Läsionen reduzierte.

Bei Wistar-Ratten mit induziertem AMI, die mit LDE ohne Wirkstoff, kommerziellem MTX und ddMTX-LDE behandelt wurden, zeigten wir eine signifikante Verbesserung der LVR zusammen mit einer Verringerung der Infarktgröße in der Gruppe ddMTX-LDE im Vergleich zu den Gruppen mit kommerziellem MTX und LDE ohne Wirkstoff.

Die obige Begründung ist die Grundlage für das vorliegende Projekt, in dem zum ersten Mal die Rolle der LDE-Methotrexat-Formulierung beim Menschen in Bezug auf den LV-Umbau nach ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) getestet wird.