Kardiovaskulární účinky glukagonu s a bez kardioinhibice vyvolané beta-blokátory (GLUCAGON)

Tato studie zkoumá účinky bolusové injekce glukagonu na srdeční frekvenci, krevní tlak a srdeční výdej během kardiodeprese vyvolané beta-blokátory. Dále jsou zkoumány účinky dvou různých dávek intravenózního glukagonu na hemodynamické parametry.

Glukagon podávaný jako bolusová injekce 50 mikrogramů/kg, kterou lze opakovat nebo po ní následovat kontinuální infuze (50–150 mikrogramů/kg/hod.), je dobře přijímanou a doporučenou léčbou pacientů otrávených betablokátory [1–4]. Důkazy pro doporučenou dávku glukagonu jsou založeny na studiích na zvířatech a případových studiích u lidí, které naznačují příznivé účinky. Teoreticky vysokodávkovaný glukagon napodobuje účinek agonistů beta-receptorů (zvýšení srdeční frekvence a srdečního výdeje) [5] prostřednictvím aktivace srdečních glukagonových receptorů, které nemohou být blokovány betablokátory [1,6]. Glukagonové receptory v srdečním svalu jsou zdánlivě aktivovány pouze při vysokých hladinách glukagonu [7] (ale teoreticky může jít také o mimocílový efekt); proto je doporučená dávka glukagonu pro otravy beta-blokátory vyšší než doporučená pro zvrácení hypoglykémie. Navzdory některým údajům o případech zvířat a lidí, které naznačují příznivé účinky glukagonu, jiné údaje naznačují, že glukagon může být ve skutečnosti horší než jiné terapie kardiovaskulárního kolapsu způsobeného otravami kardioinhibičními léky [2]. Je důležité mít na paměti, že znalosti o účincích glukagonu v situacích otravy jsou odvozeny z nekontrolovaných kohortových studií a kazuistik, jakož i studií na zvířatech [3,8]. Doporučená dávka tedy nebyla nikdy studována v kontrolované klinické studii na lidech. Celková úroveň důkazů týkajících se glukagonu při léčbě předávkování beta-blokátory je proto nízká. Jsou zapotřebí klinické údaje o lidech zkoumající dávky glukagonu doporučené pro léčbu předávkování betablokátory. Účelem této randomizované, placebem kontrolované zkřížené klinické studie zaslepené účastníky a hodnotiteli výsledků je prozkoumat účinky intravenózního glukagonu na samotný oběh nebo během suprese srdce (frekvence) vyvolané betablokátory. Zkouška zahrnuje celkem šest návštěv; screeningovou návštěvu a pět zkušebních dnů, jak je popsáno v části Paže a intervence. Při screeningové návštěvě se měří antropometrické údaje (váha, výška, krevní tlak a puls). Kromě toho se odebírají vzorky krve v souladu s kritérii pro zařazení/vyloučení. Odebere se vzorek moči měřící poměr albumin/kreatinin a zaznamená se elektrokardiogram (EKG), aby se ověřila normalita srdečního rytmu a elektrických impulzů. Kromě toho zkoušející provádí klinické vyšetření. Na základě klinického vyšetření, testů moči a krve a měření EKG zkoušející posoudí, zda účastník studie splňuje všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Po screeningu a zařazení budou účastníci pozváni na pět zkušebních dnů na místě zkoušky (dny A-E). Účastník je zaslepený k zásahům. Každý den musí účastníci držet půst po dobu 8±2 hodin. Do každé antekubitální žíly je zavedena periferní žilní linie. Arteriální katétr připojený k tlakovému převodníku je vložen do radiální tepny v zápěstí. V náhodném pořadí se provádí jedna z pěti intervencí (viz níže). Na účastníka je umístěno 5svodové EKG připojené k počítači. V čase T = -15 minut se podává intravenózní roztok esmololu (10 mg esmololu/ml esmolol hydrochloridu) nebo odpovídající placebo jako úvodní dávka (čas = -15 minut) (odpovídající 1,25 mg/kg/min esmololu) [9]. Poté se podává kontinuální infuze (500-750 mikrogramů/kg/min) esmololu/placeba do T=30 minut. Infuze se zastaví, pokud se srdeční frekvence sníží pod 30 tepů za minutu nebo > 25 % od výchozí hodnoty, systolický krevní tlak klesne pod 80 mm Hg nebo se u účastníka objeví subjektivní vedlejší účinky. Infuze esmololu/placeba se zastaví v T=30 minut. Glukagon (injekční roztok GlucaGen) nebo fyziologický roztok se podává v čase = 0 minut jako intravenózní bolus (50 mikrogramů/kg po dobu 1-2 minut) ve dnech C a E nebo jako kontinuální infuze (50 mikrogramů/kg po dobu 30 minut po den D). Jeden bod pět gramů acetaminofenu podávaného jako dezintegrační tableta rozpuštěná ve 100 ml vody s guarovou gumou se podává perorálně krátce před zahájením studie každý den [10]. Opakovaná EKG se zaznamenají a odebere se krev pro měření sekundárních biochemických koncových bodů. Kapka krve se používá k testování hladiny glukózy pomocí glukometru. Kardiovaskulární parametry (srdeční frekvence, krevní tlak a obrysová křivka pulzu/arteriální tlaková vlna) se zaznamenávají pomocí arteriálního katétru a tlakového snímače připojeného k počítači. Účastník je pečlivě sledován na místě do T=60 minut.