Glucagons kardiovaskulære virkninger med og uden betablokker-induceret kardioinhibering (GLUCAGON)

Dette forsøg undersøger virkningerne af en glukagon bolusinjektion på hjertefrekvens, blodtryk og hjerteoutput under betablokker-induceret kardiodepression. Endvidere undersøges virkningerne af to forskellige doser af intravenøs glukagon på hæmodynamiske parametre.

Glucagon, administreret som en 50 mikrogram/kg bolusinjektion, som kan gentages eller efterfølges af kontinuerlig infusion (50-150 mikrogram/kg/time) er en velaccepteret og anbefalet behandling af betablokkerforgiftede patienter [1-4]. Beviset for den anbefalede glukagondosis er baseret på dyreforsøg og humane casestudier, der tyder på gavnlige virkninger. Teoretisk efterligner højdosis glukagon virkningen af ​​beta-receptoragonister (øgende hjertefrekvens og hjertevolumen) [5] via aktivering af hjerteglucagonreceptorer, som ikke kan blokeres af betablokkere [1,6]. Glukagonreceptorer i hjertemusklen aktiveres tilsyneladende kun ved høje glukagonniveauer [7] (men kunne teoretisk set også være en off-target effekt); derfor er den anbefalede glukagondosis til betablokkerforgiftninger højere end den anbefalede til reversering af hypoglykæmi. På trods af nogle dyre- og menneskelige tilfældesdata, der tyder på gavnlige virkninger af glucagon, tyder andre data på, at glucagon faktisk kan være ringere end andre behandlinger af kardiovaskulær kollaps på grund af kardioinhiberende lægemiddelforgiftninger [2]. Det er vigtigt at huske på, at viden om glucagons virkninger i forgiftningssituationer stammer fra ukontrollerede kohortestudier og case-rapporter samt dyreforsøg [3,8]. Den anbefalede dosis er således aldrig blevet undersøgt i et kontrolleret klinisk forsøg med mennesker. Derfor er det overordnede niveau af evidens vedrørende glucagon i håndteringen af ​​betablokkeroverdoser lavt. Der er behov for kliniske humane data, der undersøger de glukagondoser, der anbefales til behandling af overdosering af betablokker. Formålet med dette blindede, randomiserede, placebokontrollerede kliniske crossover-forsøg med deltager- og resultatbedømmer er at undersøge virkningerne af intravenøs glukagon på kredsløbet alene eller under betablokker-induceret hjerte (frekvens) suppression. Forsøget omfatter i alt seks besøg; et screeningsbesøg og fem forsøgsdage som beskrevet under Våben og indgreb. Ved screeningsbesøget måles antropometriske data (vægt, højde, blodtryk og puls). Derudover udtages blodprøver i overensstemmelse med in-/udelukkelseskriterier. En pleturinprøve, der måler albumin/kreatinin-forholdet, opsamles, og et elektrokardiogram (EKG) optages for at verificere normaliteten af ​​hjerterytmen og elektriske impulser. Derudover udfører en investigator en klinisk undersøgelse. På baggrund af den kliniske undersøgelse, urin- og blodprøver og EKG-måling vurderer en investigator, om forsøgsdeltageren opfylder alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier. Efter screening og inklusion vil deltagerne blive inviteret til fem forsøgsdage på forsøgsstedet (dage A-E). Deltageren er blind for interventioner. Hver dag skal deltagerne faste i 8±2 timer. En perifer venelinje indsættes i hver antecubital vene. Et arteriekateter forbundet med en tryktransducer indsættes i den radiale arterie i håndleddet. I randomiseret rækkefølge udføres en af ​​de fem interventioner (se nedenfor). Et 5-aflednings EKG tilsluttet en computer placeres på deltageren. Ved T=-15 minutter indgives esmolol intravenøs opløsning (10 mg esmolol/ml esmololhydrochlorid) eller matchende placebo som en startdosis ved baseline (tid= -15 min) (svarende til 1,25 mg/kg/min esmolol) [9]. Kontinuerlig infusion (500-750 mikrogram/kg/min) af esmolol/placebo administreres derefter indtil T=30 minutter. Infusionen standses, hvis hjertefrekvensen falder til under 30 bpm eller >25 % fra baseline, det systoliske blodtryk falder til under 80 mm Hg, eller deltageren oplever subjektive bivirkninger. Esmolol/placebo-infusion stopper ved T=30 minutter. Glucagon (GlucaGen injicerbar opløsning) eller saltvandsopløsning administreres til tiden = 0 minutter som en intravenøs bolus (50 mikrogram/kg over 1-2 minutter) på dag C & E eller som en kontinuerlig infusion (50 mikrogram/kg over 30 minutter på dag D). En komma fem gram acetaminophen administreret som en desintegrerende tablet opløst i 100 ml vand med guargummi gives oralt kort før studiestart hver dag [10]. Gentagne EKG'er optages, og der udtages blod til målinger af sekundære biokemiske endepunkter. En dråbe blod bruges til at teste glukoseniveauer ved hjælp af et blodsukkermåler. Kardiovaskulære parametre (puls, blodtryk og pulskonturkurve/arteriel trykbølge) registreres via arteriekateteret og tryktransduceren, der er tilsluttet en computer. Deltageren følges tæt på stedet indtil T=60 minutter.