Kardiovaskuläre Wirkungen von Glucagon mit und ohne Betablocker-induzierte Kardioinhibition (GLUCAGON)

Diese Studie untersucht die Auswirkungen einer Glukagon-Bolus-Injektion auf Herzfrequenz, Blutdruck und Herzzeitvolumen während einer durch Betablocker induzierten Kardiodepression. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von zwei verschiedenen Dosen von intravenösem Glucagon auf hämodynamische Parameter untersucht.

Glucagon, verabreicht als Bolusinjektion von 50 Mikrogramm/kg, die wiederholt oder gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (50–150 Mikrogramm/kg/Stunde) werden kann, ist eine gut akzeptierte und empfohlene Behandlung von Patienten, die mit Betablockern vergiftet sind [1-4]. Die Evidenz für die empfohlene Glucagon-Dosis basiert auf Tierversuchen und Fallstudien am Menschen, die positive Wirkungen nahelegen. Theoretisch ahmt hochdosiertes Glukagon die Wirkung von Beta-Rezeptor-Agonisten nach (Erhöhung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens) [5] über die Aktivierung von kardialen Glukagon-Rezeptoren, die nicht durch Betablocker blockiert werden können [1,6]. Glukagonrezeptoren im Herzmuskel werden anscheinend nur bei hohen Glukagonspiegeln aktiviert [7] (könnte aber theoretisch auch ein Off-Target-Effekt sein); Daher ist die empfohlene Glucagon-Dosis bei Betablocker-Vergiftungen höher als die zur Umkehrung einer Hypoglykämie empfohlene. Trotz einiger Tier- und Humanfalldaten, die auf vorteilhafte Wirkungen von Glucagon hindeuten, deuten andere Daten darauf hin, dass Glucagon tatsächlich anderen Therapien des kardiovaskulären Kollapses aufgrund von kardioinhibitorischen Arzneimittelvergiftungen unterlegen sein könnte [2]. Es ist wichtig zu bedenken, dass das Wissen über die Wirkung von Glucagon in Vergiftungssituationen aus unkontrollierten Kohortenstudien und Fallberichten sowie Tierversuchen stammt [3,8]. Daher wurde die empfohlene Dosis noch nie in einer kontrollierten klinischen Studie am Menschen untersucht. Daher ist die Evidenzlage in Bezug auf Glucagon bei der Behandlung von Betablocker-Überdosierungen insgesamt gering. Es werden klinische Humandaten zur Untersuchung der zur Behandlung einer Überdosierung von Betablockern empfohlenen Glukagondosen benötigt. Der Zweck dieser teilnehmer- und ergebnisbewerterblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Crossover-Studie besteht darin, die Wirkungen von intravenösem Glucagon auf den Kreislauf allein oder während einer durch Betablocker induzierten Herzfrequenzunterdrückung zu untersuchen. Die Studie umfasst insgesamt sechs Besuche; ein Screening-Besuch und fünf Probetage, wie unter Waffen und Interventionen beschrieben. Beim Screening-Besuch werden anthropometrische Daten (Gewicht, Größe, Blutdruck und Puls) gemessen. Zusätzlich werden Blutproben nach Ein-/Ausschlusskriterien entnommen. Es wird eine Probeurin entnommen, die das Albumin/Kreatinin-Verhältnis misst, und ein Elektrokardiogramm (EKG) wird aufgezeichnet, um die Normalität des Herzrhythmus und der elektrischen Impulse zu bestätigen. Zusätzlich führt ein Prüfarzt eine klinische Untersuchung durch. Basierend auf der klinischen Untersuchung, den Urin- und Bluttests und der EKG-Messung beurteilt ein Prüfarzt, ob der Studienteilnehmer alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllt. Nach dem Screening und der Aufnahme werden die Teilnehmer zu fünf Versuchstagen am Versuchsort (Tage A-E) eingeladen. Der Teilnehmer ist gegenüber Interventionen blind. An jedem Tag müssen die Teilnehmer 8±2 Stunden fasten. In jede antekubitale Vene wird ein peripherer Venenkatheter eingeführt. Ein Arterienkatheter, der mit einem Druckwandler verbunden ist, wird in die Speichenarterie im Handgelenk eingeführt. In randomisierter Reihenfolge wird einer der fünf Eingriffe durchgeführt (siehe unten). Dem Teilnehmer wird ein 5-Kanal-EKG angelegt, das an einen Computer angeschlossen ist. Bei T = -15 Minuten wird eine intravenöse Esmolol-Lösung (10 mg Esmolol/ml Esmololhydrochlorid) oder ein passendes Placebo als Aufsättigungsdosis zu Studienbeginn (Zeit = -15 Minuten) verabreicht (entsprechend 1,25 mg/kg/min Esmolol). [9]. Dann wird eine Dauerinfusion (500–750 Mikrogramm/kg/min) von Esmolol/Placebo bis T = 30 Minuten verabreicht. Die Infusion wird angehalten, wenn die Herzfrequenz unter 30 bpm oder > 25 % vom Ausgangswert abfällt, der systolische Blutdruck unter 80 mm Hg fällt oder der Teilnehmer subjektive Nebenwirkungen erfährt. Die Esmolol/Placebo-Infusion stoppt bei T=30 Minuten. Glucagon (GlucaGen-Injektionslösung) oder Kochsalzlösung wird zum Zeitpunkt = 0 Minuten als intravenöser Bolus (50 Mikrogramm/kg über 1–2 Minuten) an den Tagen C und E oder als Dauerinfusion (50 Mikrogramm/kg über 30 Minuten) verabreicht Tag D). Ein Komma fünf Gramm Paracetamol, verabreicht als zerfallende Tablette, gelöst in 100 ml Wasser mit Guarkernmehl, wird täglich kurz vor Studienbeginn oral verabreicht [10]. Wiederholte EKGs werden aufgezeichnet und Blut wird zur Messung von sekundären biochemischen Endpunkten entnommen. Ein Blutstropfen wird verwendet, um den Glukosespiegel mit einem Blutzuckermessgerät zu testen. Über den an einen Computer angeschlossenen arteriellen Katheter und Druckaufnehmer werden kardiovaskuläre Parameter (Herzfrequenz, Blutdruck und Pulskonturkurve/arterielle Druckwelle) aufgezeichnet. Der Teilnehmer wird vor Ort bis T = 60 Minuten engmaschig überwacht.