Glucagons kardiovaskulära effekter med och utan betablockerare-inducerad kardioinhibition (GLUCAGON)

Denna studie undersöker effekterna av en glukagon bolusinjektion på hjärtfrekvens, blodtryck och hjärtminutvolym under betablockerare-inducerad kardiodepression. Dessutom undersöks effekterna av två olika doser av intravenöst glukagon på hemodynamiska parametrar.

Glukagon, administrerat som en 50 mikrogram/kg bolusinjektion som kan upprepas eller följas av kontinuerlig infusion (50 -150 mikrogram/kg/timme) är en väl accepterad och rekommenderad behandling av betablockerare förgiftade patienter [1-4]. Bevisen för den rekommenderade glukagondosen är baserad på djurförsök och fallstudier på människor som tyder på positiva effekter. Teoretiskt sett härmar högdos glukagon effekten av betareceptoragonister (ökande hjärtfrekvens och hjärtminutvolym) [5] via aktivering av hjärtglukagonreceptorer, som inte kan blockeras av betablockerare [1,6]. Glukagonreceptorer i hjärtmuskeln verkar bara aktiveras vid höga glukagonnivåer [7] (men skulle teoretiskt sett också kunna vara en effekt utanför målet); därför är den rekommenderade glukagondosen för betablockerare förgiftningar högre än den som rekommenderas för att häva hypoglykemi. Trots att vissa falldata från djur och människor tyder på positiva effekter av glukagon, tyder andra data på att glukagon faktiskt kan vara sämre än andra behandlingar av kardiovaskulär kollaps på grund av kardioinhiberande läkemedelsförgiftningar [2]. Det är viktigt att tänka på att kunskapen om glukagons effekter i förgiftningssituationer härrör från okontrollerade kohortstudier och fallrapporter samt djurstudier [3,8]. Den rekommenderade dosen har således aldrig studerats i en kontrollerad klinisk prövning på människor. Därför är den totala bevisnivån för glukagon vid hanteringen av överdoser av betablockerare låg. Det finns ett behov av kliniska humandata som undersöker de glukagondoser som rekommenderas för behandling av överdosering av betablockerare. Syftet med denna deltagare- och resultatbedömare blinda, randomiserade placebokontrollerade kliniska överkorsningsstudie är att undersöka effekterna av intravenöst glukagon på cirkulationen enbart eller under betablockerare-inducerad hjärt-(frekvens)suppression. Rättegången omfattar totalt sex besök; ett screeningbesök och fem försöksdagar enligt beskrivningen under Vapen och insatser. Vid screeningbesöket mäts antropometriska data (vikt, längd, blodtryck och puls). Dessutom samlas blodprover i enlighet med in-/uteslutningskriterier. Ett punkturinprov som mäter albumin/kreatinin-förhållandet samlas in och ett elektrokardiogram (EKG) registreras för att verifiera normaliteten av hjärtrytmen och elektriska impulser. Dessutom genomför en utredare en klinisk undersökning. Utifrån den kliniska undersökningen, urin- och blodprover samt EKG-mätning bedömer en utredare om försöksdeltagaren uppfyller alla inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier. Efter screening och inkludering kommer deltagarna att bjudas in till fem provdagar på provplatsen (dagarna A-E). Deltagaren är blind för interventioner. Varje dag måste deltagarna vara fasta i 8±2 timmar. En perifer venlinje sätts in i varje antecubital ven. En artärkateter ansluten till en tryckgivare förs in i den radiella artären i handleden. I randomiserad ordning utförs en av de fem interventionerna (se nedan). Ett 5-avlednings-EKG anslutet till en dator placeras på deltagaren. Vid T=-15 minuter administreras esmolol intravenös lösning (10 mg esmolol/ml esmololhydroklorid) eller matchande placebo som en laddningsdos vid baslinjen (tid= -15 min) (motsvarande 1,25 mg/kg/min esmolol) [9]. Kontinuerlig infusion (500-750 mikrogram/kg/min) av esmolol/placebo administreras sedan tills T=30 minuter. Infusionen avbryts om hjärtfrekvensen sjunker under 30 slag per minut eller >25 % från baslinjen, det systoliska blodtrycket faller under 80 mm Hg eller om deltagaren upplever subjektiva biverkningar. Infusionen av esmolol/placebo upphör vid T=30 minuter. Glukagon (GlucaGen injicerbar lösning) eller koksaltlösning administreras vid tid = 0 minuter som en intravenös bolus (50 mikrogram/kg under 1-2 minuter) på dagarna C & E eller som en kontinuerlig infusion (50 mikrogram/kg under 30 minuter på dag D). En komma fem gram paracetamol administrerat som en sönderfallstablett löst i 100 ml vatten med guargummi ges oralt kort innan studiestart varje dag [10]. Upprepade EKG registreras och blod tas för mätningar av sekundära biokemiska ändpunkter. En droppe blod används för att testa glukosnivåer med hjälp av en blodsockermätare. Kardiovaskulära parametrar (hjärtfrekvens, blodtryck och pulskonturkurva/arteriell tryckvåg) registreras via artärkatetern och tryckgivaren ansluten till en dator. Deltagaren övervakas noga på plats fram till T=60 minuter.