Effetti cardiovascolari del glucagone con e senza cardioinibizione indotta da beta-bloccanti (GLUCAGON)

Questo studio indaga gli effetti di un'iniezione di glucagone in bolo sulla frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e la gittata cardiaca durante la cardiodepressione indotta da beta-bloccanti. Inoltre, vengono esplorati gli effetti di due diverse dosi di glucagone per via endovenosa sui parametri emodinamici.

Il glucagone, somministrato come iniezione in bolo da 50 microgrammi/kg che può essere ripetuta o seguita da un'infusione continua (50-150 microgrammi/kg/ora) è un trattamento ben accettato e raccomandato per i pazienti avvelenati da beta-bloccanti [1-4]. L'evidenza per la dose raccomandata di glucagone si basa su studi su animali e casi umani che suggeriscono effetti benefici. Teoricamente, il glucagone ad alte dosi imita l'effetto degli agonisti dei recettori beta (aumento della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca) [5] tramite l'attivazione dei recettori cardiaci del glucagone, che non possono essere bloccati dai beta-bloccanti [1,6]. I recettori del glucagone nel muscolo cardiaco sono apparentemente attivati ​​solo a livelli elevati di glucagone [7] (ma potrebbe anche teoricamente essere un effetto fuori bersaglio); pertanto la dose di glucagone raccomandata per gli avvelenamenti da beta-bloccanti è superiore a quella raccomandata per l'inversione dell'ipoglicemia. Nonostante alcuni dati su casi animali e umani suggeriscano effetti benefici del glucagone, altri dati suggeriscono che il glucagone potrebbe effettivamente essere inferiore ad altre terapie del collasso cardiovascolare dovuto ad avvelenamenti da farmaci cardioinibitori [2]. È importante tenere presente che la conoscenza degli effetti del glucagone nelle situazioni di avvelenamento deriva da studi di coorte non controllati e case report, nonché da studi su animali [3,8]. Pertanto, la dose raccomandata non è mai stata studiata in uno studio clinico controllato sull'uomo. Pertanto, il livello complessivo di evidenza relativo al glucagone nella gestione del sovradosaggio da beta-bloccanti è basso. Sono necessari dati clinici sull'uomo che indaghino sulle dosi di glucagone raccomandate per il trattamento del sovradosaggio da beta-bloccanti. Lo scopo di questo studio clinico incrociato randomizzato, randomizzato, controllato con placebo, in cieco, valutatore dei risultati e dei partecipanti è quello di indagare gli effetti del glucagone per via endovenosa sulla circolazione da solo o durante la soppressione cardiaca (frequenza) indotta da beta-bloccanti. Il processo comprende un totale di sei visite; una visita di screening e cinque giorni di prova come descritto in Armi e interventi. Alla visita di screening vengono misurati i dati antropometrici (peso, altezza, pressione arteriosa e polso). Inoltre, i campioni di sangue vengono raccolti secondo i criteri di inclusione/esclusione. Viene raccolto un campione di urina spot che misura il rapporto albumina/creatinina e viene registrato un elettrocardiogramma (ECG) per verificare la normalità del ritmo cardiaco e degli impulsi elettrici. Inoltre, un investigatore effettua un esame clinico. Sulla base dell'esame clinico, degli esami delle urine e del sangue e della misurazione dell'ECG, un ricercatore valuta se il partecipante allo studio soddisfa tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione. Dopo lo screening e l'inclusione, i partecipanti saranno invitati a cinque giorni di prova presso il sito di prova (giorni A-E). Il partecipante è cieco agli interventi. Ogni giorno, i partecipanti devono essere a digiuno per 8 ± 2 ore. Una linea venosa periferica viene inserita in ciascuna vena antecubitale. Un catetere arterioso collegato a un trasduttore di pressione viene inserito nell'arteria radiale del polso. In ordine casuale, viene eseguito uno dei cinque interventi (vedi sotto). Un ECG a 5 derivazioni collegato a un computer viene posizionato sul partecipante. A T=-15 minuti, la soluzione endovenosa di esmololo (10 mg di esmololo/ml di esmololo cloridrato) o il corrispondente placebo viene somministrato come dose di carico al basale (tempo= -15 min) (corrispondente a 1,25 mg/kg/min di esmololo) [9]. L'infusione continua (500-750 microgrammi/kg/min) di esmololo/placebo viene quindi somministrata fino a T=30 minuti. L'infusione viene interrotta se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 30 bpm o > 25% rispetto al basale, la pressione arteriosa sistolica scende al di sotto di 80 mm Hg o il partecipante manifesta effetti collaterali soggettivi. L'infusione di esmololo/placebo si interrompe a T=30 minuti. Il glucagone (soluzione iniettabile di GlucaGen) o la soluzione salina viene somministrato al tempo=0 minuti come bolo endovenoso (50 microgrammi/kg in 1-2 minuti) nei giorni C ed E o come infusione continua (50 microgrammi/kg in 30 min su giorno D). Uno virgola cinque grammi di paracetamolo somministrato come compressa disintegrante sciolta in 100 ml di acqua con gomma di guar viene somministrato per via orale poco prima dell'inizio dello studio ogni giorno [10]. Gli ECG ripetuti vengono registrati e il sangue viene prelevato per le misurazioni degli endpoint biochimici secondari. Una goccia di sangue viene utilizzata per testare i livelli di glucosio utilizzando un glucometro. I parametri cardiovascolari (frequenza cardiaca, pressione sanguigna e curva del contorno del polso/onda della pressione arteriosa) vengono registrati tramite il catetere arterioso e il trasduttore di pressione collegati a un computer. Il partecipante è attentamente monitorato in loco fino a T=60 minuti.