Efeitos cardiovasculares do glucagon com e sem cardioinibição induzida por betabloqueadores (GLUCAGON)

Este estudo investiga os efeitos de uma injeção em bolus de glucagon na frequência cardíaca, pressão arterial e débito cardíaco durante a cardiodepressão induzida por betabloqueadores. Além disso, são explorados os efeitos de duas doses diferentes de glucagon intravenoso em parâmetros hemodinâmicos.

O glucagon, administrado como uma injeção em bolus de 50 microgramas/kg que pode ser repetida ou seguida por infusão contínua (50 -150 microgramas/kg/hora) é um tratamento bem aceito e recomendado para pacientes intoxicados por betabloqueadores [1-4]. A evidência para a dose recomendada de glucagon é baseada em ensaios com animais e estudos de casos em humanos, sugerindo efeitos benéficos. Teoricamente, altas doses de glucagon imitam o efeito dos beta-receptores agonistas (aumentando a frequência cardíaca e o débito cardíaco) [5] por meio da ativação dos receptores cardíacos de glucagon, que não podem ser bloqueados por betabloqueadores [1,6]. Os receptores de glucagon no músculo cardíaco são aparentemente ativados apenas em altos níveis de glucagon [7] (mas também podem teoricamente ser um efeito fora do alvo); portanto, a dose recomendada de glucagon para intoxicações por betabloqueadores é maior do que a recomendada para reversão da hipoglicemia. Apesar de alguns dados de casos animais e humanos sugerirem efeitos benéficos do glucagon, outros dados sugerem que o glucagon pode realmente ser inferior a outras terapias de colapso cardiovascular devido a intoxicações por drogas cardioinibitórias [2]. É importante ter em mente que o conhecimento sobre os efeitos do glucagon em situações de intoxicação é derivado de estudos de coorte não controlados e relatos de casos, bem como estudos em animais [3,8]. Assim, a dose recomendada nunca foi estudada em um ensaio clínico controlado em humanos. Portanto, o nível geral de evidência referente ao glucagon no tratamento de overdoses de betabloqueadores é baixo. Há necessidade de dados clínicos humanos que investiguem as doses de glucagon recomendadas para o tratamento de overdose de betabloqueadores. O objetivo deste ensaio clínico cego, randomizado, cruzado e controlado por placebo, avaliador de participantes e resultados, é investigar os efeitos do glucagon intravenoso na circulação isoladamente ou durante a supressão (frequência) cardíaca induzida por betabloqueadores. O julgamento inclui um total de seis visitas; uma visita de triagem e cinco dias de teste, conforme descrito em Armas e Intervenções. Na visita de triagem, os dados antropométricos (peso, altura, pressão arterial e pulso) são medidos. Além disso, as amostras de sangue são coletadas de acordo com os critérios de inclusão/exclusão. Uma amostra pontual de urina medindo a relação albumina/creatinina é coletada e um eletrocardiograma (ECG) é registrado para verificar a normalidade do ritmo cardíaco e dos impulsos elétricos. Além disso, um investigador realiza um exame clínico. Com base no exame clínico, exames de urina e sangue e medição de ECG, um investigador avalia se o participante do estudo atende a todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão. Após triagem e inclusão, os participantes serão convidados para cinco dias de teste no local do teste (dias A-E). O participante está cego para as intervenções. Em cada dia, os participantes devem estar em jejum de 8±2 horas. Uma linha venosa periférica é inserida em cada veia antecubital. Um cateter arterial conectado a um transdutor de pressão é inserido na artéria radial do pulso. Em ordem aleatória, uma das cinco intervenções é realizada (veja abaixo). Um ECG de 5 derivações conectado a um computador é colocado no participante. Em T=-15 minutos, solução intravenosa de esmolol (10 mg de esmolol/ml de cloridrato de esmolol) ou placebo correspondente é administrado como uma dose inicial de ataque (tempo= -15 min) (correspondente a 1,25 mg/kg/min de esmolol) [9]. A infusão contínua (500-750 microgramas/kg/min) de esmolol/placebo é então administrada até T=30 minutos. A infusão é interrompida se a frequência cardíaca cair abaixo de 30 bpm ou > 25% da linha de base, a pressão arterial sistólica cair abaixo de 80 mm Hg ou o participante apresentar efeitos colaterais subjetivos. A infusão de esmolol/placebo para em T=30 minutos. Glucagon (solução injetável GlucaGen) ou solução salina é administrado no tempo = 0 minutos como um bolus intravenoso (50 microgramas/kg durante 1-2 minutos) nos dias C e E ou como uma infusão contínua (50 microgramas/kg durante 30 min em dia D). Um ponto cinco gramas de acetaminofeno administrado como um comprimido desintegrante dissolvido em 100 ml de água com goma de guar é administrado por via oral pouco antes do início do estudo em cada dia [10]. ECGs repetidos são registrados e sangue é coletado para medições de parâmetros bioquímicos secundários. Uma gota de sangue é usada para testar os níveis de glicose usando um medidor de glicose no sangue. Parâmetros cardiovasculares (frequência cardíaca, pressão arterial e curva de contorno de pulso/onda de pressão arterial) são registrados por meio do cateter arterial e do transdutor de pressão conectado a um computador. O participante é monitorado de perto no local até T=60 minutos.