Effets cardiovasculaires du glucagon avec et sans cardioinhibition induite par les bêta-bloquants (GLUCAGON)

Cet essai étudie les effets d'une injection de glucagon en bolus sur la fréquence cardiaque, la pression artérielle et le débit cardiaque pendant la cardiodépression induite par les bêta-bloquants. En outre, les effets de deux doses différentes de glucagon intraveineux sur les paramètres hémodynamiques sont explorés.

Le glucagon, administré en bolus de 50 microgrammes/kg pouvant être répété ou suivi d'une perfusion continue (50-150 microgrammes/kg/heure) est un traitement bien accepté et recommandé des patients intoxiqués par les bêtabloquants [1-4]. Les preuves de la dose recommandée de glucagon sont basées sur des essais sur des animaux et des études de cas sur des humains suggérant des effets bénéfiques. Théoriquement, le glucagon à haute dose imite l'effet des agonistes des récepteurs bêta (augmentation de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque) [5] via l'activation des récepteurs cardiaques du glucagon, qui ne peuvent pas être bloqués par les bêta-bloquants [1,6]. Les récepteurs du glucagon dans le muscle cardiaque ne sont apparemment activés qu'à des niveaux élevés de glucagon [7] (mais pourraient aussi théoriquement être un effet hors cible); par conséquent, la dose de glucagon recommandée pour les intoxications aux bêtabloquants est supérieure à celle recommandée pour l'inversion de l'hypoglycémie. Malgré certaines données de cas animaux et humains suggérant des effets bénéfiques du glucagon, d'autres données suggèrent que le glucagon pourrait en fait être inférieur aux autres traitements du collapsus cardiovasculaire dû à des intoxications aux médicaments cardio-inhibiteurs [2]. Il est important de garder à l'esprit que les connaissances sur les effets du glucagon dans les situations d'empoisonnement proviennent d'études de cohortes non contrôlées et de rapports de cas ainsi que d'études sur des animaux [3,8]. Ainsi, la dose recommandée n'a jamais été étudiée dans un essai clinique contrôlé chez l'homme. Par conséquent, le niveau global de preuve concernant le glucagon dans la prise en charge des surdoses de bêta-bloquants est faible. Il est nécessaire de disposer de données cliniques humaines portant sur les doses de glucagon recommandées pour le traitement d'un surdosage en bêta-bloquants. Le but de cet essai clinique croisé randomisé, contrôlé par placebo, à l'insu des participants et des évaluateurs de résultats, est d'étudier les effets du glucagon intraveineux sur la circulation seule ou pendant la suppression (de la fréquence) cardiaque induite par les bêta-bloquants. L'essai comprend un total de six visites; une visite de dépistage et cinq jours d'essai comme décrit sous Armes et interventions. Lors de la visite de dépistage, les données anthropométriques (poids, taille, tension artérielle et pouls) sont mesurées. De plus, des échantillons de sang sont prélevés conformément aux critères d'inclusion/d'exclusion. Un échantillon d'urine ponctuel mesurant le rapport albumine/créatinine est prélevé et un électrocardiogramme (ECG) est enregistré pour vérifier la normalité du rythme cardiaque et des impulsions électriques. De plus, un investigateur réalise un examen clinique. Sur la base de l'examen clinique, des analyses d'urine et de sang et de la mesure de l'ECG, un enquêteur évalue si le participant à l'essai répond à tous les critères d'inclusion et à aucun critère d'exclusion. Après le dépistage et l'inclusion, les participants seront invités à cinq jours d'essai sur le site d'essai (jours A-E). Le participant est aveugle aux interventions. Chaque jour, les participants doivent jeûner pendant 8 ± 2 heures. Une ligne veineuse périphérique est insérée dans chaque veine antécubitale. Un cathéter artériel relié à un transducteur de pression est inséré dans l'artère radiale du poignet. Dans un ordre aléatoire, une des cinq interventions est réalisée (voir ci-dessous). Un ECG à 5 dérivations connecté à un ordinateur est placé sur le participant. A T = -15 minutes, la solution intraveineuse d'esmolol (10 mg d'esmolol/ml de chlorhydrate d'esmolol) ou le placebo correspondant est administré en dose de charge initiale (temps = -15 min) (correspondant à 1,25 mg/kg/min d'esmolol) [9]. Une perfusion continue (500-750 microgrammes/kg/min) d'esmolol/placebo est alors administrée jusqu'à T = 30 minutes. La perfusion est interrompue si la fréquence cardiaque diminue en dessous de 30 bpm ou > 25 % par rapport à la ligne de base, si la pression artérielle systolique chute en dessous de 80 mm Hg ou si le participant subit des effets secondaires subjectifs. La perfusion d'esmolol/placebo s'arrête à T=30 minutes. Le glucagon (solution injectable de GlucaGen) ou la solution saline est administré au temps = 0 minutes en bolus intraveineux (50 microgrammes/kg en 1-2 minutes) les jours C et E ou en perfusion continue (50 microgrammes/kg en 30 min les jour J). Un virgule cinq grammes d'acétaminophène administré sous forme de comprimé désintégrant dissous dans 100 ml d'eau avec de la gomme de guar est administré par voie orale peu avant le début de l'étude chaque jour [10]. Des ECG répétés sont enregistrés et du sang est prélevé pour des mesures de paramètres biochimiques secondaires. Une goutte de sang est utilisée pour tester la glycémie à l'aide d'un lecteur de glycémie. Les paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque, pression artérielle et courbe de contour du pouls/onde de pression artérielle) sont enregistrés via le cathéter artériel et le transducteur de pression connectés à un ordinateur. Le participant est étroitement surveillé sur place jusqu'à T=60 minutes.