Adavosertib s olaparibem nebo bez něj při léčbě pacientů s recidivující rakovinou vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo rakoviny vejcovodů

Kritéria pro zařazení:

1. Přečetl si a rozumí formuláři informovaného souhlasu (ICF) a dal písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie.
2. Histologicky potvrzená recidivující epiteliální rakovina vaječníků, primární peritoneální rakovina nebo rakovina vejcovodů, pro kterou není známá nebo zavedená léčba s kurativním záměrem.
3. Prokázali progresivní onemocnění při předchozí léčbě licencovaným inhibitorem PARP nebo do 6 měsíců po dokončení léčby inhibitorem PARP. Odpověď na předchozí PARPi není vyžadována. Před vstupem do studie však musí existovat zdokumentované důkazy o progresi.
4. Předchozí terapie PARP mohla být podávána buď jako léčba recidivujícího onemocnění, nebo jako udržovací léčba po předchozí léčbě.
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1.
6. Adekvátní archivovaná primární nebo metastatická nádorová tkáň odebraná před předchozí léčbou PARP.
7. Skóre stavu výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 do 28 dnů od vstupu do studie.

8. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně měřenou do 14 dnů od zahájení studie léku (léků):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/μl bez transfuze krevních destiček za posledních 28 dní
   4. Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy.
   5. Sérový bilirubin v normálních mezích (WNL) nebo ≤1,5 ​​x ULN u pacientů s jaterními metastázami; nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
   6. Pacienti musí mít clearance kreatininu (CrCl) ≥51 ml/min odhadnutou nebo měřenou standardní metodikou ve vyšetřovacím centru (tj. Cockcroft-Gault nebo 24 hodinová moč):

   Odhadovaný CrCl = (140 let [roků]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže

9. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření, které nekojí a které mají negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před zahájením studijní léčby (viz Příloha E ). Předpokládaná délka života ≥16 týdnů.
10. Musí být starší 18 let.
11. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.

Kritéria zařazení pouze pro rameno ceralasertibu:

1. Musí mít onemocnění citlivé na platinu, definované jako žádný klinický nebo rentgenový důkaz recidivy onemocnění po dobu > 6 měsíců (nebo 180 dnů) po poslední léčbě na bázi platiny. Pacienti museli mít odpověď (úplnou nebo částečnou) na předchozí linii léčby platinou a během předchozí léčby na bázi platiny u nich nemohlo dojít k progresi.
2. Prokázali progresivní onemocnění při užívání licencovaného inhibitoru PARP jako předchozí terapie používané v rámci udržovací nebo léčebné léčby.
3. Jsou zárodečné nebo somatické mutanty BRCA nebo HRD pozitivní podle licencovaného testu před zařazením.
4. Pacient musí prokázat klinický prospěch z předchozí léčby PARPi. Klinický přínos po >1 linii chemoterapie je definován jako minimální trvání kontinuální léčby inhibitorem PARP po dobu 6 měsíců v rámci léčby nebo udržovací léčby (což může, ale nemusí být spojeno s odpovědí pomocí CA-125 nebo zobrazováním). Pokud je inhibitor PARP podáván jako udržovací léčba po chemoterapii první linie, je minimální délka nepřetržité léčby inhibitorem PARP 12 měsíců
5. Pacienti, kteří vysadí inhibitor PARP z jiných důvodů než pro progresi, nejsou vhodní
6. Pokud byl dříve použitým inhibitorem PARP olaparib, pak pacienti museli podstoupit léčbu bez významné toxicity nebo potřeby trvalého snížení dávky.
7. Zdokumentovaný důkaz progrese před vstupem do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ošetření:

   1. Inhibitor PARP: Většina perorálních inhibitorů PARP (bezprostředně předchozí terapie) má poločas, pro který je 5 poločasů ≤ 21 dní. Je tedy vyžadováno minimálně 10 dní mezi ukončením předchozí léčby a podáním olaparibu a/nebo léčby AZD1775. V případě, že má inhibitor PARP delší poločas, kdy 5 poločasů je ≥ 21 dnů, léčba olaparibu a/nebo AZD1775 by neměla začít po dobu 5 poločasů nebo alespoň 21 dnů, podle toho, která doba je kratší.
   2. Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací (zařazením do studie). Pokračování v hormonální substituční léčbě je povoleno.
   3. Jakákoli jiná předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně jakýchkoli systémových imunologických látek, musí být přerušena alespoň tři týdny před první dávkou studovaného léku (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C).

   Cytotoxická chemoterapie, hormonální nebo nehormonální cílená terapie během 21 dnů od cyklu 1 den 1 není povolena (u pacientů léčených necytotoxickými léky je vyžadována délka 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Minimální vymývací doba pro imunoterapii je 42 dní. Paliativní radioterapie musí být dokončena 21 nebo více dní před 1. cyklem 1. den (s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studijní léčby). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 5 dní před léčbou ve studii. Dostáváte nebo dostáváte během 14 dnů před první dávkou kortikosteroidy (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) z jakéhokoli důvodu.

2. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadována žádná čekací doba.
3. Stupeň >1 toxicity z předchozí léčby (kromě alopecie nebo anorexie).
4. Pacient má neschopnost polykat perorální léky a pacienty s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně narušují absorpci studovaného léku. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo nemusí dostávat celkovou parenterální výživu (TPN). Pacient má refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významnou resekci střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci studované medikace.
5. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: je přítomno onemocnění mimo CNS, žádné klinické známky progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS, minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklus 1 den 1 a zotavení z významné (stupeň ≥ 3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na >10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient užívá kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, která by měla být zahájena nejméně 4 týdny před léčbou.
6. Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivé na substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze vysadit 2 týdny před dnem – 3 dávkování a zadrženo v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno (viz Příloha G).
7. Je třeba zabránit používání bylinných doplňků nebo „lidových léků“ (a léků a potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A). Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (mahung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat užívat bylinné léky 7 dní před první dávkou studijní léčby. Je-li to považováno za nutné, mohou být takové produkty podávány opatrně a důvod použití je zdokumentován v CRF.
8. Jakákoli známá přecitlivělost nebo kontraindikace na složky studovaných léků AZD1775, ceralasertib nebo olaparib.

9. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců podle definice New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. třídy (viz Příloha F).

   1. Nestabilní angina pectoris
   2. Městnavé srdeční selhání
   3. Akutní infarkt myokardu
   4. Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
   5. Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit)
10. AZD1775 by neměl být podáván pacientům, kteří mají v anamnéze Torsades de pointes, pokud nebyly upraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k Torsades. AZD1775 nebyl studován u pacientů s ventrikulárními arytmiemi nebo nedávným infarktem myokardu.
11. Účastníci s průměrným klidovým korigovaným QT intervalem (QTc) ≥ 480 ms při vstupu do studie, jak je počítáno podle Fredericova vzorce (QTcF) podle institucionálních standardů získaných z elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeného syndromu dlouhého QT. (Poznámka: Pokud jedno EKG prokáže QTcF > 480 ms, pak je při vstupu do studie vyžadována střední hodnota QTcF ≤ 480 ms získaná ze 3 EKG s odstupem 2-5 minut.
12. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věk, poruchy vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky.
13. Těhotné nebo kojící.

14. Závažná aktivní infekce v době vstupu do studie nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat léčbu ve studii.

    Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, aktivní krvácivou diatézu, transplantaci ledvin, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, těžkou CHOPN, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na CT vyšetření s vysokým rozlišením, těžkou Parkinsonovu chorobu, aktivní zánětlivé onemocnění střev, psychiatrický stav nebo aktivní infekce včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV) nebo vyžaduje systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika. Screening na chronické stavy není nutný

15. Přítomnost dalších aktivních invazivních rakovin.
16. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu
17. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
18. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).

Kritéria vyloučení pouze pro rameno ceralasertibu:

1. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P (CYP) 3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A, cyprofloxacin, pro. diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
2. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
3. Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty známé jako substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 nebo substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem. Expozice dalším lékům metabolizovaným CYP3A4 a/nebo CYP2B6 může být snížena a může být nutné další sledování
4. Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. anamnéza karotidové stenózy nebo presynkopálních nebo synkopálních epizod, TIA v anamnéze
5. Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci
6. Diagnóza ataxie telangiektázie
7. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních tří let, s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomového kožního karcinomu, duktálního karcinomu kurativního léčení bez průkazu onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie
8. S výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně CTCAE, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 2. stupně
9. Pacienti s relativní hypotenzí (<90/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg
10. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku