Adavosertib con o senza Olaparib nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio

Criterio di inclusione:

1. Ha letto e compreso il modulo di consenso informato (ICF) e ha dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.
2. Cancro dell'ovaio epiteliale ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio confermato istologicamente per il quale non è disponibile un trattamento noto o stabilito con intento curativo.
3. Hanno dimostrato una malattia progressiva durante l'assunzione di un inibitore PARP autorizzato come terapia precedente o entro 6 mesi dal completamento della terapia con inibitori PARP. Non è richiesta risposta al PARPi precedente. Tuttavia, devono esserci prove documentate di progressione prima dell'ingresso nello studio.
4. Una precedente terapia con PARP avrebbe potuto essere somministrata come trattamento per la malattia ricorrente o come mantenimento dopo il trattamento precedente.
5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
6. Adeguato tessuto tumorale primario o metastatico archiviato raccolto prima della precedente terapia PARP.
7. Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 14 giorni dall'inizio del/i farmaco/i in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   2. Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   3. Piastrine ≥100.000/μL senza trasfusione di piastrine negli ultimi 28 giorni
   4. Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN se metastasi epatiche note.
   5. Bilirubina sierica entro limiti normali (WNL) o ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
   6. I pazienti devono avere una clearance della creatinina (CrCl) di ≥51 ml/min stimata o misurata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (es. Cockcroft-Gault, o urine delle 24 ore):

   CrCl stimato = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi

9. Donne non in età fertile e donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive, che non allattano al seno e che hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (vedere Appendice E ). Aspettativa di vita prevista ≥16 settimane.
10. Deve avere ≥18 anni di età.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di inclusione solo per il braccio ceralasertib:

1. Deve avere una malattia sensibile al platino, definita come nessuna evidenza clinica o radiografica di recidiva della malattia per > 6 mesi (o 180 giorni) dopo l'ultima assunzione di una terapia a base di platino. I pazienti devono aver avuto una risposta (completa o parziale) alla loro precedente linea di terapia a base di platino e non possono aver avuto una progressione attraverso una precedente terapia a base di platino.
2. Hanno dimostrato una malattia progressiva durante l'assunzione di un inibitore PARP autorizzato come terapia precedente, utilizzato nell'impostazione di mantenimento o trattamento.
3. Sono mutanti BRCA germinali o somatici o HRD positivi da un test autorizzato prima dell'arruolamento.
4. Il paziente deve aver dimostrato un beneficio clinico dal precedente trattamento con PARPi. Il beneficio clinico dopo > 1 linea di chemioterapia è definito come una durata minima del trattamento continuo con l'inibitore di PARP di 6 mesi nell'ambito del trattamento o del mantenimento (che può o meno essere associato alla risposta del CA-125 o dell'imaging). Se l'inibitore di PARP viene ricevuto come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea, la durata minima del trattamento continuo con l'inibitore di PARP è di 12 mesi
5. I pazienti che interrompono l'inibitore di PARP per qualsiasi motivo diverso dalla progressione non sono idonei
6. Se il precedente inibitore di PARP utilizzato era olaparib, i pazienti devono aver ricevuto un trattamento senza tossicità significativa o la necessità di una riduzione permanente della dose.
7. Evidenza documentata di progressione prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente:

   1. Inibitore di PARP: la maggior parte degli inibitori di PARP orali (la terapia immediatamente precedente) ha un'emivita per la quale 5 emivite è ≤21 giorni. Pertanto, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento con olaparib e/o AZD1775. Nel caso in cui un inibitore di PARP abbia un'emivita più lunga in cui 5 emivite sono ≥ 21 giorni, il trattamento con olaparib e/o AZD1775 non deve iniziare per 5 emivite o almeno 21 giorni, a seconda di quale dei due è più breve.
   2. Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione (iscrizione allo studio). È consentita la prosecuzione della terapia ormonale sostitutiva.
   3. Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusi eventuali agenti immunologici sistemici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della prima dose del farmaco in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C).

   La chemioterapia citotossica, la terapia mirata ormonale o non ormonale entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 non è consentita (è richiesta una durata di 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) per i pazienti trattati con farmaci non citotossici). Il periodo minimo di washout per l'immunoterapia è di 42 giorni. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 21 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima del trattamento in studio. Ricevere, o aver ricevuto nei 14 giorni precedenti la prima dose, corticosteroidi (a una dose > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) per qualsiasi motivo.

2. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento del port-a-cath.
3. Tossicità di grado >1 dalla terapia precedente (eccetto alopecia o anoressia).
4. - Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN). - Il paziente presenta nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento del farmaco in studio.
5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: malattia al di fuori del SNC è presente, nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC, minimo 3 settimane tra il completamento del radioterapia e ciclo 1 giorno 1 e recupero da tossicità acuta significativa (grado ≥ 3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisolone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se in trattamento con corticosteroidi, il paziente deve ricevere una dose stabile di corticosteroidi, iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento.
6. Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere sensibili ai substrati del CYP3A4 o ai substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del Giorno - 3 della somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata (vedere Appendice G).
7. L'uso di integratori a base di erbe o "rimedi popolari" (e farmaci e alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A) dovrebbe essere scoraggiato. Questi farmaci a base di erbe includono ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (mahung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Se ritenuto necessario, tali prodotti possono essere somministrati con cautela e il motivo dell'uso documentato nella CRF.
8. Qualsiasi ipersensibilità o controindicazione nota ai componenti dei farmaci in studio AZD1775, ceralasertib o olaparib.

9. Qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi come definito dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 (vedere Appendice F).

   1. Angina pectoris instabile
   2. Insufficienza cardiaca congestizia
   3. Infarto miocardico acuto
   4. Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
   5. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)
10. AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di Torsione di punta a meno che non siano stati corretti tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla Torsione di punta. AZD1775 non è stato studiato in pazienti con aritmie ventricolari o infarto miocardico recente.
11. - Partecipanti con un intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) ≥ 480 msec all'ingresso nello studio, come calcolato dalla formula di Frederica (QTcF) secondo gli standard istituzionali ottenuti da un elettrocardiogramma (ECG) o sindrome congenita del QT lungo. (Nota: se un ECG dimostra un QTcF >480 msec, all'ingresso nello studio è richiesto un QTcF medio di ≤ 480 msec ottenuto da 3 ECG a distanza di 2-5 minuti.
12. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, anomalie della conduzione non controllate con pacemaker o farmaci.
13. Incinta o allattamento.

14. Infezione attiva grave al momento dell'ingresso nello studio o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio.

    Gli esempi includono, ma non sono limitati a, diatesi emorragiche attive, trapianto renale, disturbo convulsivo maggiore non controllato, BPCO grave, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla TAC ad alta risoluzione, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizione psichiatrica , o infezione attiva, compreso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o che richieda antibiotici sistemici, antimicotici o farmaci antivirali. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

15. Presenza di altri tumori invasivi attivi.
16. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo
17. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
18. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).

Criteri di esclusione solo per il braccio ceralasertib:

1. Uso concomitante di noti potenti inibitori del citocromo P (CYP) 3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
2. Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
3. Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione o altri prodotti noti per essere substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 o substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto. L'esposizione ad altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e/o dal CYP2B6 può essere ridotta e può essere necessario un monitoraggio aggiuntivo
4. Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio, anamnesi di stenosi carotidea o episodi presincopali o sincopali, storia di TIA
5. Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico
6. Una diagnosi di atassia teleangectasia
7. Qualsiasi altra neoplasia che è stata attiva o trattata negli ultimi tre anni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale e del cancro della pelle non melanoma, carcinoma duttale trattato in modo curativo con nessuna evidenza di malattia per ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio
8. Ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 2 CTCAE, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
9. Pazienti con ipotensione relativa (<90/60 mm Hg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mm Hg
10. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico