Adavosertib avec ou sans olaparib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope

Critère d'intégration:

1. A lu et compris le formulaire de consentement éclairé (ICF) et a donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude.
2. Cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope histologiquement confirmé pour lequel il n'existe aucun traitement connu ou établi disponible à visée curative.
3. Avoir démontré une maladie évolutive lors de la prise d'un inhibiteur de PARP sous licence comme traitement antérieur ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement par inhibiteur de PARP. La réponse au PARPi préalable n'est pas requise. Cependant, il doit y avoir des preuves documentées de progression avant l'entrée à l'étude.
4. Un traitement PARP antérieur aurait pu être administré soit comme traitement d'une maladie récurrente, soit comme traitement d'entretien après un traitement antérieur.
5. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
6. Tissu tumoral primaire ou métastatique archivé adéquat prélevé avant le traitement PARP antérieur.
7. Score de l'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.

8. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 14 jours suivant l'initiation du ou des médicaments à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
   2. Hémoglobine (Hb) ≥10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
   3. Plaquettes ≥ 100 000/μL sans transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours
   4. Alanine Transaminase (ALT) et Aspartate Transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si métastases hépatiques connues.
   5. Bilirubine sérique dans les limites normales (WNL) ou ≤ 1,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
   6. Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 51 mL/min estimée ou mesurée selon la méthodologie standard du centre investigateur (c.-à-d. Cockcroft-Gault, ou urine de 24 h) :

   ClCr estimée = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 a où F=0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes

9. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, qui n'allaitent pas et qui ont un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude (voir Annexe E ). Espérance de vie prévue ≥16 semaines.
10. Doit être âgé de ≥ 18 ans.
11. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Critères d'inclusion pour le bras céralasertib uniquement :

1. Doit avoir une maladie sensible au platine, définie comme aucune preuve clinique ou radiographique de récidive de la maladie pendant > 6 mois (ou 180 jours) après la dernière réception d'un traitement à base de platine. Les patients doivent avoir eu une réponse (complète ou partielle) à leur traitement antérieur à base de platine et ne peuvent pas avoir eu de progression au cours d'un traitement antérieur à base de platine.
2. Avoir démontré une maladie évolutive lors de la prise d'un inhibiteur de PARP sous licence comme traitement antérieur, utilisé dans le cadre d'un traitement d'entretien ou de traitement.
3. Sont mutants BRCA germinaux ou somatiques ou HRD positifs par un test agréé avant l'inscription.
4. Le patient doit avoir démontré un bénéfice clinique d'un traitement PARPi antérieur. Le bénéfice clinique après > 1 ligne de chimiothérapie est défini comme une durée minimale de traitement continu avec l'inhibiteur de PARP de 6 mois dans le cadre du traitement ou de la maintenance (qui peut ou non être associée à une réponse par CA-125 ou imagerie). Si l'inhibiteur de PARP est reçu en entretien après une chimiothérapie de première intention, la durée minimale de traitement continu par l'inhibiteur de PARP est de 12 mois
5. Les patients qui arrêtent l'inhibiteur de PARP pour des raisons autres que la progression ne sont pas éligibles
6. Si l'inhibiteur de PARP utilisé précédemment était l'olaparib, les patients doivent avoir reçu un traitement sans toxicité significative ni nécessité de réduction permanente de la dose.
7. Preuve documentée de la progression avant l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable :

   1. Inhibiteur de PARP : La plupart des inhibiteurs de PARP oraux (le traitement précédant immédiatement) ont une demi-vie pour laquelle 5 demi-vies sont ≤ 21 jours. Ainsi, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement antérieur et l'administration d'olaparib et/ou d'AZD1775 est requis. Dans le cas où un inhibiteur de PARP a une demi-vie plus longue où 5 demi-vies sont ≥ 21 jours, le traitement par olaparib et/ou AZD1775 ne doit pas commencer avant 5 demi-vies ou au moins 21 jours, selon la plus courte.
   2. Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'inscription (inscription à l'étude). La poursuite du traitement hormonal substitutif est autorisée.
   3. Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris tout agent immunologique systémique, doit être interrompu au moins trois semaines avant la première dose du médicament à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C).

   La chimiothérapie cytotoxique, la thérapie ciblée hormonale ou non hormonale dans les 21 jours suivant le cycle 1 Le jour 1 n'est pas autorisée (une durée de 30 jours ou de 5 demi-vies (selon la plus courte) est requise pour les patients traités avec des médicaments non cytotoxiques). La période minimale de sevrage pour l'immunothérapie est de 42 jours. La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée 21 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1 (à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient été commencées au moins 5 jours avant le traitement de l'étude. Recevoir, ou avoir reçu au cours des 14 jours précédant la première dose, des corticostéroïdes (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) pour quelque raison que ce soit.

2. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune période d'attente requise après le placement du port-a-cath.
3. Toxicité de grade> 1 d'un traitement antérieur (sauf alopécie ou anorexie).
4. Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux et des patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN). Le patient a des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou une résection intestinale importante antérieure, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du médicament à l'étude.
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : une maladie en dehors du SNC est présente, aucun signe clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC, un minimum de 3 semaines entre la fin du radiothérapie et Cycle 1 Jour 1 et récupération d'une toxicité aiguë significative (Grade ≥ 3) sans besoin continu de > 10 mg de prednisolone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. S'il est sous corticoïdes, le patient doit recevoir une dose stable de corticoïdes, débutée au moins 4 semaines avant le traitement.
6. Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour - 3 du dosage et retenu tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. La co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite (voir annexe G).
7. L'utilisation de suppléments à base de plantes ou de «remèdes populaires» (et de médicaments et d'aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A) doit être découragée. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (mahung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser des médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Si cela est jugé nécessaire, ces produits peuvent être administrés avec prudence et la raison de leur utilisation documentée dans le CRF.
8. Toute hypersensibilité ou contre-indication connue aux composants des médicaments à l'étude AZD1775, céralasertib ou olaparib.

9. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 (voir l'annexe F).

   1. Angine de poitrine instable
   2. Insuffisance cardiaque congestive
   3. Infarctus aigu du myocarde
   4. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
   5. Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
10. AZD1775 ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué aux torsades aient été corrigés. L'AZD1775 n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'arythmies ventriculaires ou d'infarctus du myocarde récent.
11. Participants avec un intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) ≥ 480 msec à l'entrée dans l'étude, tel que calculé par la formule de Frederica (QTcF) selon les normes institutionnelles obtenues à partir d'un électrocardiogramme (ECG) ou d'un syndrome du QT long congénital. (Remarque : si un ECG démontre un QTcF > 480 msec, alors un QTcF moyen ≤ 480 msec obtenu à partir de 3 ECG espacés de 2 à 5 minutes est requis à l'entrée dans l'étude.
12. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine instable, l'infarctus aigu du myocarde, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans âge, anomalie de la conduction non contrôlée par stimulateur cardiaque ou médicament.
13. Enceinte ou allaitante.

14. Infection active grave au moment de l'entrée à l'étude, ou autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude.

    Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques actives, la transplantation rénale, les troubles épileptiques majeurs non contrôlés, la BPCO sévère, le syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution, la maladie de Parkinson sévère, la maladie intestinale inflammatoire active, l'état psychiatrique , ou infection active, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou nécessitant des antibiotiques systémiques, des antifongiques ou des médicaments antiviraux. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis

15. Présence d'autres cancers invasifs actifs.
16. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole
17. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
18. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).

Critères d'exclusion pour le bras céralasertib uniquement :

1. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A (p. diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
2. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
3. Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 ou des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit. L'exposition à d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et/ou le CYP2B6 peut être réduite et une surveillance supplémentaire peut être nécessaire
4. Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, antécédents médicaux de sténose carotidienne ou d'épisodes pré-syncopaux ou syncopaux, antécédents d'AIT
5. Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique
6. Un diagnostic d'ataxie télangiectasie
7. Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale et du cancer de la peau autre que le mélanome, le carcinome canalaire traité curativement sans preuve de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude
8. À l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade CTCAE 2, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2
9. Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg
10. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique