Adawosertib z olaparybem lub bez w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu

Kryteria przyjęcia:

1. Przeczytał i zrozumiał formularz świadomej zgody (ICF) i wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami badawczymi.
2. Histologicznie potwierdzony nawracający nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej lub jajowodu, dla którego nie jest znane ani ustalone leczenie z zamiarem wyleczenia.
3. Wykazano progresję choroby podczas przyjmowania zarejestrowanego inhibitora PARP jako wcześniejszej terapii lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii inhibitorem PARP. Odpowiedź na wcześniejsze PARPi nie jest wymagana. Jednak przed przystąpieniem do badania muszą być udokumentowane dowody progresji.
4. Wcześniejsza terapia PARP mogła być stosowana jako leczenie nawrotu choroby lub jako leczenie podtrzymujące po wcześniejszym leczeniu.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1.
6. Odpowiednia zarchiwizowana tkanka guza pierwotnego lub przerzutowego pobrana przed wcześniejszą terapią PARP.
7. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.

8. W ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku (badanych leków) pacjenci muszą mieć mierzoną odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
   3. Płytki krwi ≥100 000/μl bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni
   4. Transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby.
   5. Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) lub ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
   6. Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny (CrCl) ≥51 ml/min, oszacowany lub zmierzony przy użyciu standardowej metodologii w ośrodku badawczym (tj. Cockcroft-Gault lub 24-godzinny mocz):

   Szacunkowy CrCl = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72 a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn

9. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę i płodne kobiety w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, które nie karmią piersią i które uzyskały ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (patrz Załącznik E ).Przewidywana długość życia ≥16 tygodni.
10. Musi mieć ukończone 18 lat.
11. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

Kryteria włączenia tylko dla ramienia ceralasertib:

1. Musi mieć chorobę wrażliwą na platynę, zdefiniowaną jako brak klinicznych lub radiograficznych dowodów nawrotu choroby przez > 6 miesięcy (lub 180 dni) po ostatnim otrzymaniu terapii opartej na platynie. Pacjenci muszą wykazywać odpowiedź (całkowitą lub częściową) na wcześniejszą linię leczenia platyną i nie może wystąpić progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na platynie.
2. Wykazali postępującą chorobę podczas przyjmowania licencjonowanego inhibitora PARP jako wcześniejszej terapii, stosowanej w warunkach leczenia podtrzymującego lub leczniczego.
3. Są zarodkowe lub somatyczne mutanty BRCA lub HRD pozytywne na podstawie licencjonowanego testu przed rejestracją.
4. Pacjent musiał wykazać kliniczną korzyść z wcześniejszego leczenia PARPi. Korzyść kliniczna po >1 linii chemioterapii definiowana jest jako minimalny czas trwania ciągłego leczenia inhibitorem PARP wynoszący 6 miesięcy w ramach leczenia lub leczenia podtrzymującego (co może, ale nie musi być związane z odpowiedzią CA-125 lub obrazowaniem). W przypadku podawania inhibitora PARP w ramach leczenia podtrzymującego po chemioterapii pierwszego rzutu minimalny czas ciągłego leczenia inhibitorem PARP wynosi 12 miesięcy
5. Pacjenci, którzy odstawili inhibitor PARP z jakichkolwiek powodów innych niż progresja, nie kwalifikują się
6. Jeśli wcześniej stosowanym inhibitorem PARP był olaparyb, to pacjenci musieli być leczeni bez znaczącej toksyczności lub konieczności trwałego zmniejszenia dawki.
7. Udokumentowane dowody progresji przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie:

   1. Inhibitor PARP: Większość doustnych inhibitorów PARP (stosowanych bezpośrednio przed terapią) ma okres półtrwania wynoszący ≤21 dni. Wymagane jest zatem minimum 10 dni pomiędzy zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem olaparybu i/lub leczenia AZD1775. Jeśli inhibitor PARP ma dłuższy okres półtrwania, gdzie 5 okresów półtrwania wynosi ≥ 21 dni, leczenia olaparybem i (lub) AZD1775 nie należy rozpoczynać przez 5 okresów półtrwania lub co najmniej 21 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
   2. Wszelka hormonoterapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy musi zostać przerwana co najmniej na tydzień przed rejestracją (włączeniem do badania). Dozwolona jest kontynuacja hormonalnej terapii zastępczej.
   3. Wszelkie inne wcześniejsze leczenie skierowane na nowotwór złośliwy, w tym wszelkie układowe środki immunologiczne, należy przerwać co najmniej trzy tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C).

   Chemioterapia cytotoksyczna, hormonalna lub niehormonalna terapia celowana w ciągu 21 dni od pierwszego dnia cyklu 1 jest niedozwolona (wymagany jest czas trwania 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku pacjentów leczonych lekami niecytotoksycznymi). Minimalny okres wypłukiwania immunoterapii wynosi 42 dni. Radioterapia paliatywna musi zostać zakończona 21 lub więcej dni przed 1. dniem cyklu 1. (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących napromienianie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem naświetlania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem. Przyjmowanie lub otrzymywanie w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką kortykosteroidów (w dawce > 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej) z jakiegokolwiek powodu.

2. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie jest wymagany okres oczekiwania.
3. Toksyczność stopnia >1 wynikająca z wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia lub anoreksji).
4. Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych i pacjentów z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku. Uwaga: Pacjent może nie mieć rurki do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN). U pacjenta występują oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie badanego leku.
5. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące kryteria: obecna jest choroba poza OUN, brak klinicznych objawów progresji od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN, co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii i Cyklu 1 Dzień 1 oraz powrót do zdrowia po znacznej (stopnia ≥ 3) ostrej toksyczności bez stałego zapotrzebowania na >10 mg prednizolonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjent powinien otrzymywać stałą dawkę kortykosteroidów, rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
6. Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed Dniem - 3 dawkowania i wstrzymano w trakcie badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione (patrz Aneks G).
7. Należy odradzać stosowanie ziołowych suplementów lub „środków ludowych” (oraz leków i pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A). Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, kava, efedrynę (mahung), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli zostanie to uznane za konieczne, takie produkty mogą być podawane z zachowaniem ostrożności, a powód stosowania udokumentowany w CRF.
8. Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do składników badanych leków AZD1775, ceralasertib lub olaparyb.

9. Dowolna z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z definicją Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) ≥ klasa 2 (patrz Załącznik F).

   1. Niestabilna dusznica bolesna
   2. Zastoinowa niewydolność serca
   3. Ostry zawał mięśnia sercowego
   4. Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
   5. Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani)
10. AZD1775 nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowały torsades de pointes, chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do wystąpienia torsades, zostały skorygowane. AZD1775 nie był badany u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego.
11. Uczestnicy ze średnim spoczynkowym skorygowanym odstępem QT (QTc) ≥ 480 ms na początku badania, obliczonym według wzoru Frederica (QTcF) na podstawie standardów instytucjonalnych uzyskanych z elektrokardiogramu (EKG) lub wrodzonego zespołu długiego QT. (Uwaga: jeśli jedno EKG wykazuje odstęp QTcF >480 ms, wówczas średni odstęp QTcF ≤ 480 ms uzyskany z 3 EKG w odstępie 2-5 minut jest wymagany przy rozpoczęciu badania.
12. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat wiek, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków.
13. Ciąża lub karmienie piersią.

14. Poważna aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymywania badanego leku.

    Przykłady obejmują między innymi czynną skazę krwotoczną, przeszczep nerki, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, ciężką POChP, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, ciężką chorobę Parkinsona, czynne zapalenie jelit, stan psychiczny lub czynna infekcja, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub wymagający ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane

15. Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych.
16. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu
17. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
18. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).

Kryteria wykluczenia tylko dla ramienia ceralasertib:

1. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P (CYP) 3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
2. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
3. Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 lub substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 i (lub) CYP2B6 może być zmniejszona i może być konieczne dodatkowe monitorowanie
4. Pacjenci zagrożeni problemami z perfuzją mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej w wywiadzie lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi, przemijającymi infekcjami (TIA) w wywiadzie
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej
6. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji
7. Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry, raka przewodowego leczonego wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania
8. Z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2 wg CTCAE, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ≥ stopnia 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
9. Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (<90/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mm Hg
10. Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej