再発卵巣がん、原発性腹膜がん、または卵管がん患者の治療におけるオラパリブ併用または非併用のアダボセルチブ

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）を読み、理解しており、研究手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供しています。
2. -組織学的に確認された再発性上皮性卵巣がん、原発性腹膜がん、または卵管がんで、根治目的で利用できる既知または確立された治療法がない。
3. -以前の治療として認可されたPARP阻害剤を服用している間、またはPARP阻害剤治療を完了してから6か月以内に進行性疾患を示しました。 以前のPARPiへの対応は必要ありません。 ただし、研究に参加する前に進行の証拠を文書化する必要があります。
4. 以前の PARP 療法は、再発性疾患の治療として、または以前の治療後の維持として投与された可能性があります。
5. -RECIST v1.1によると、少なくとも1つの測定可能な病変。
6. -以前のPARP療法の前に収集された適切なアーカイブされた原発性または転移性腫瘍組織。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) スコアが 0-1 である 研究登録から 28 日以内。

8. -患者は、治験薬の開始から14日以内に測定された適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   1. 絶対好中球数（ANC）≧1500/μL
   2. -ヘモグロビン（Hgb）が10 g/dL以上で、過去28日間に輸血を受けていない
   3. -過去28日間に血小板輸血を受けていない血小板≧100,000 /μL
   4. -アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が正常値の上限（ULN）の2.5倍以下、または既知の肝転移がある場合はULNの5倍以下。
   5. 肝転移のある患者では、血清ビリルビンが正常範囲内（WNL）または ULN の 1.5 倍以下。または総ビリルビン≤3.0 x ULNで、十分に文書化されたギルバート症候群の患者における直接ビリルビンWNL。
   6. 患者は、調査センターで標準的な方法論を使用して推定または測定された 51 mL/min 以上のクレアチニンクリアランス (CrCl) を持っている必要があります (つまり、 Cockcroft- Gault、または 24 時間尿):

   推定 CrCl = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)a 血清クレアチニン (mg/dL) x 72 a ここで、F=女性は 0.85、男性は F=1

9. -出産の可能性のない女性および出産の可能性のある肥沃な女性で、適切な避妊手段を使用することに同意し、母乳で育てられておらず、試験治療開始前の3日以内に血清妊娠検査が陰性である女性（付録Eを参照） ).予測余命は 16 週間以上。
10. 18歳以上である必要があります。
11. -研究およびフォローアップ手順を遵守する意欲と能力。

ceralasertib 群のみの選択基準:

1. -プラチナベースの治療を最後に受けてから6か月（または180日）を超える疾患再発の臨床的または放射線学的証拠がないこととして定義される、プラチナ感受性疾患を持っている必要があります。 患者は、以前のプラチナ療法に対する反応（完全または部分的）があったに違いなく、以前のプラチナベースの療法で進行していてはなりません。
2. -維持または治療の設定で使用される、以前の治療法として認可されたPARP阻害剤を服用しているときに進行性疾患を示した。
3. -登録前に認可されたテストにより、生殖細胞系または体細胞BRCA変異体またはHRD陽性です。
4. -患者は、以前のPARPi治療による臨床的利益を実証している必要があります。 1 ライン以上の化学療法後の臨床的利益は、PARP 阻害剤による治療または維持の設定での最低 6 か月の連続治療期間と定義されます (これは、CA-125 または画像による反応と関連する場合と関連しない場合があります)。 一次化学療法の後に維持療法としてPARP阻害剤を投与する場合、PARP阻害剤による継続治療の最短期間は12か月です。
5. -進行以外の理由でPARP阻害剤を中止した患者は不適格です
6. 以前に使用されたPARP阻害剤がオラパリブであった場合、患者は重大な毒性や永久的な減量の必要なしに治療を受けたに違いありません.
7. 研究登録前の進行の文書化された証拠。

除外基準:

1. 前処置:

   1. PARP 阻害剤: ほとんどの経口 PARP 阻害剤 (直前の治療) の半減期は、5 つの半減期が 21 日以下です。 したがって、前の治療の終了とオラパリブおよび/またはAZD1775治療の投与の間に最低10日間が必要です。 PARP阻害剤の半減期が長く、5回の半減期が21日以上の場合、オラパリブおよび/またはAZD1775の治療は、5回の半減期または少なくとも21日のいずれか短い方で開始しないでください。
   2. 悪性腫瘍に向けられたホルモン療法は、登録の少なくとも1週間前に中止する必要があります（研究登録）。 ホルモン補充療法の継続は許可されています。
   3. 全身性免疫剤を含む、悪性腫瘍に向けられた他の以前の治療は、治験薬の初回投与の少なくとも3週間前に中止する必要があります（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）。

   1日目から21日以内の細胞毒性のある化学療法、ホルモンまたは非ホルモン標的療法は許可されていません（非細胞毒性薬で治療された患者には、30日間または5半減期（いずれか短い方）の期間が必要です）。 免疫療法の最低ウォッシュアウト期間は 42 日間です。 緩和放射線療法は、サイクル 1 の 1 日目の 21 日以上前に完了している必要があります (ただし、骨髄の 30% 以上に放射線を照射している患者、または試験治療の初回投与から 4 週間以内に広い照射野を照射している患者は除きます)。 患者は、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを投与することができます。これらは、研究治療の少なくとも 5 日前に開始された限り、研究前および研究中に行われます。 -何らかの理由で、コルチコステロイド（プレドニゾン10 mg /日または同等の用量）を最初の投与前の14日間に受け取った、または受け取ったことがある。

2. -研究治療の開始から28日以内の主要な外科的処置、または7日以下の軽度の外科的処置。 port-a-cat の配置後、待機期間は必要ありません。
3. -以前の治療によるグレード1を超える毒性（脱毛症または食欲不振を除く）。
4. -患者は経口薬を飲み込むことができず、胃腸障害のある患者は研究薬の吸収を妨げる可能性があります。 注: 患者は、経皮的内視鏡的胃瘻 (PEG) チューブを持っていないか、完全静脈栄養 (TPN) を受けていない可能性があります。 -患者は難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、または以前の重大な腸切除を有し、治験薬の適切な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症があります。
5. 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 中枢神経系（CNS）転移の治療歴のある患者は、次の基準をすべて満たしている場合に適格です。放射線療法およびサイクル 1 1 日目および重大な (グレード 3 以上の) 急性毒性からの回復で、1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾロンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを継続的に必要としない。 コルチコステロイドを使用している場合、患者は治療の少なくとも 4 週間前から開始して、安定した用量のコルチコステロイドを投与する必要があります。
6. -患者は、CYP3A4基質または狭い治療指数のCYP3A4基質に敏感であることが知られている処方薬または非処方薬または他の製品を持っていた、または中程度から強力なCYP3A4の阻害剤/誘導剤であることが知られている 日の2週間前に中止することはできません - 3 回の投与を中止し、治験薬の最終投与から 2 週間後まで治験中に差し控えた。 この試験中のアプレピタントまたはフォサプレピタントの同時投与は禁止されています（付録 G を参照）。
7. ハーブのサプリメントや「民間療法」（および CYP3A 活性を大幅に調節する医薬品や食品）の使用は推奨されません。 これらの漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、エフェドラ（マフン）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。 患者は、試験治療の初回投与の7日前に漢方薬の使用を中止する必要があります。 必要に応じて、そのような製品は慎重に投与され、CRF に文書化された使用の理由があります。
8. -研究薬AZD1775、ceralasertibまたはolaparibの成分に対する既知の過敏症または禁忌。

9. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義された現在または過去6か月以内の次の心臓病のいずれか クラス2以上（付録Fを参照）。

   1. 不安定狭心症
   2. うっ血性心不全
   3. 急性心筋梗塞
   4. ペースメーカーや投薬でコントロールできない伝導異常
   5. -重大な心室または上室性不整脈（他の心臓の異常がない慢性レート制御心房細動の患者は適格です）
10. AZD1775 は、Torsades の原因となったすべての危険因子が修正されていない限り、Torsades de pointes の既往のある患者に投与すべきではありません。 AZD1775 は、心室性不整脈または最近の心筋梗塞の患者では研究されていません。
11. -心電図（ECG）または先天性QT延長症候群から得られた施設基準によるフレデリカ式（QTcF）によって計算された、研究登録時の平均安静補正QT間隔（QTc）≥480ミリ秒の参加者。 (注: 1 つの ECG が 480 ミリ秒を超える QTcF を示した場合、研究登録時に 2 ～ 5 分間隔で 3 つの ECG から得られた平均 QTcF が 480 ミリ秒以下であることが必要です。
12. -うっ血性心不全、不安定狭心症、急性心筋梗塞、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の直接の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因年齢、ペースメーカーまたは投薬で制御されていない伝導異常。
13. 妊娠中または授乳中。

14. -研究登録時の重篤な活動性感染症、または患者が研究治療を受ける能力を損なう可能性のある別の深刻な基礎疾患。

    例には、活動性出血素因、腎移植、制御不能な大発作障害、重度の COPD、上大静脈症候群、高解像度 CT スキャンでの広範な両側性肺疾患、重度のパーキンソン病、活動性炎症性腸疾患、精神疾患が含まれますが、これらに限定されません。 、またはB型肝炎、C型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られている患者、または抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬の全身投与を必要とする活動性感染症。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません

15. 他の活動性浸潤がんの存在。
16. プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件
17. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
18. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。

ceralasertib 群のみの除外基準:

1. -既知の強力なシトクロムP（CYP）3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュ アウト期間は 2 週間です。
2. -既知の強力な薬剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中等度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です。
3. -患者は処方薬または非処方薬、またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質であることが知られている他の製品を持っていました 狭い治療指数。 CYP3A4 および/または CYP2B6 によって代謝される他の薬物への曝露が減少する可能性があり、追加のモニタリングが必要になる場合があります
4. -脳灌流の問題のリスクがある患者、例えば、頸動脈狭窄または失神前または失神エピソードの病歴、TIAの病歴
5. -臨床的介入を必要とする制御されていない高血圧（グレード2以上）
6. 毛細血管拡張性運動失調症の診断
7. -過去3年以内に活動的または治療された他の悪性腫瘍、ただし、子宮頸部上皮内腫瘍および非黒色腫皮膚がん、導管がんは治験に参加する前に5年以上疾患の証拠がなく治癒的に治療された
8. -脱毛症およびCTCAEグレード2の神経障害を除いて、以前の治療からの未解決の毒性 ≥有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2
9. -相対低血圧（<90/60 mm Hg）または臨床的に関連する起立性低血圧の患者 20 mm Hgを超える血圧の低下を含む
10. -遺伝子サンプル収集日から120日以内の非白血球除去全血輸血