Adavosertib mit oder ohne Olaparib bei der Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

1. Hat das Einverständniserklärungsformular (ICF) gelesen und verstanden und vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
2. Histologisch bestätigter rezidivierender epithelialer Ovarial-, primärer Peritoneal- oder Eileiterkrebs, für den es keine bekannte oder etablierte Behandlung mit kurativer Absicht gibt.
3. Fortschreitende Krankheit während der Einnahme eines zugelassenen PARP-Hemmers als vorherige Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der PARP-Hemmer-Therapie gezeigt haben. Eine Reaktion auf vorherige PARPi ist nicht erforderlich. Es muss jedoch ein dokumentierter Nachweis der Progression vor Studieneintritt vorliegen.
4. Eine frühere PARP-Therapie hätte entweder als Behandlung einer wiederkehrenden Erkrankung oder als Erhaltungstherapie nach einer früheren Behandlung verabreicht werden können.
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
6. Ausreichend archiviertes primäres oder metastasiertes Tumorgewebe, das vor der vorherigen PARP-Therapie gesammelt wurde.
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt.

8. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation gemessen wurde:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   2. Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
   3. Thrombozyten ≥ 100.000/μl ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 28 Tagen
   4. Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen.
   5. Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
   6. Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥51 ml/min haben, geschätzt oder gemessen mit Standardmethoden im Untersuchungszentrum (d. h. Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Urin):

   Geschätzte CrCl = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serumkreatinin (mg/dL) x 72 a, wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

9. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die zustimmen, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die nicht stillen und die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben (siehe Anhang E ). Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 16 Wochen.
10. Muss ≥ 18 Jahre alt sein.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Einschlusskriterien nur für Ceralasertib-Arm:

1. Muss eine platinsensitive Erkrankung haben, definiert als kein klinischer oder radiologischer Hinweis auf ein Wiederauftreten der Erkrankung für > 6 Monate (oder 180 Tage) nach dem letzten Erhalt einer platinbasierten Therapie. Die Patienten müssen (vollständig oder teilweise) auf ihre vorherige Platintherapie angesprochen haben und dürfen durch eine vorherige platinbasierte Therapie keine Progression gehabt haben.
2. Fortschreitende Erkrankung während der Einnahme eines zugelassenen PARP-Hemmers als vorherige Therapie gezeigt haben, die in der Erhaltungs- oder Behandlungseinstellung verwendet wurde.
3. Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutante oder HRD-positiv durch einen lizenzierten Test vor der Registrierung.
4. Der Patient muss einen klinischen Nutzen aus einer vorherigen PARPi-Behandlung gezeigt haben. Klinischer Nutzen nach >1 Chemotherapielinie ist definiert als eine Mindestdauer der kontinuierlichen Behandlung mit dem PARP-Inhibitor von 6 Monaten in der Behandlungs- oder Erhaltungstherapie (die mit einem Ansprechen durch CA-125 oder Bildgebung verbunden sein kann oder nicht). Wenn der PARP-Hemmer als Erhaltungstherapie nach einer Erstlinien-Chemotherapie verabreicht wird, beträgt die Mindestdauer der kontinuierlichen Behandlung mit dem PARP-Hemmer 12 Monate
5. Patienten, die den PARP-Hemmer aus anderen Gründen als der Progression absetzen, sind nicht geeignet
6. Wenn der zuvor verwendete PARP-Hemmer Olaparib war, müssen die Patienten eine Behandlung ohne signifikante Toxizität oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Dosisreduktion erhalten haben.
7. Dokumentierter Nachweis der Progression vor Studieneintritt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung:

   1. PARP-Hemmer: Die meisten oralen PARP-Hemmer (die unmittelbare vorherige Therapie) haben eine Halbwertszeit, für die 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind. Daher sind zwischen der Beendigung der vorherigen Behandlung und der Verabreichung von Olaparib und/oder der Behandlung mit AZD1775 mindestens 10 Tage erforderlich. Für den Fall, dass ein PARP-Hemmer eine längere Halbwertszeit hat, wobei 5 Halbwertszeiten ≥ 21 Tage betragen, sollte die Behandlung mit Olaparib und/oder AZD1775 nicht für 5 Halbwertszeiten oder mindestens 21 Tage beginnen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
   2. Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung (Studieneinschreibung) abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Hormonersatztherapie ist zulässig.
   3. Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich aller systemischen immunologischen Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) abgesetzt werden.

   Eine zytotoxische Chemotherapie, hormonelle oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 ist nicht zulässig (eine Dauer von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) ist für Patienten erforderlich, die mit nicht-zytotoxischen Arzneimitteln behandelt werden). Die minimale Auswaschzeit für die Immuntherapie beträgt 42 Tage. Die palliative Strahlentherapie muss 21 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein (mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten). Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden. Erhalten oder erhalten in den 14 Tagen vor der ersten Dosis von Kortikosteroiden (in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) aus irgendeinem Grund.

2. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
3. Toxizität > 1. Grades durch vorherige Therapie (außer Alopezie oder Anorexie).
4. Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen beeinträchtigen wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments. Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN). Der Patient hat refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder eine frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Absorption der Studienmedikation ausschließen würden.
5. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen: Erkrankung außerhalb des ZNS, keine klinischen Anzeichen einer Progression seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie, mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss Strahlentherapie und Zyklus 1 Tag 1 und Genesung von signifikanter (Grad ≥ 3) akuter Toxizität ohne anhaltenden Bedarf an > 10 mg Prednisolon pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. Wenn der Patient Kortikosteroide einnimmt, sollte er mindestens 4 Wochen vor der Behandlung eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten.
6. Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite empfindlich sind oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht 2 Wochen vor Tag abgesetzt werden können - 3 der Dosierung und ausgesetzt während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten (siehe Anhang G).
7. Von der Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder „Volksheilmitteln“ (und Medikamenten und Nahrungsmitteln, die die CYP3A-Aktivität signifikant modulieren) sollte abgeraten werden. Diese pflanzlichen Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Mahung), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Die Patienten sollten 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf die Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln verzichten. Wenn es als notwendig erachtet wird, können solche Produkte mit Vorsicht verabreicht und der Grund für die Verwendung im CRF dokumentiert werden.
8. Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen der Studienmedikamente AZD1775, Ceralasertib oder Olaparib.

9. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 (siehe Anhang F).

   1. Instabile Angina pectoris
   2. Herzinsuffizienz
   3. Akuter Myokardinfarkt
   4. Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
   5. Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
10. AZD1775 sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die Torsades de pointes in der Vorgeschichte hatten, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu Torsades beigetragen haben, wurden korrigiert. AZD1775 wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt nicht untersucht.
11. Teilnehmer mit einem mittleren korrigierten QT-Intervall in Ruhe (QTc) ≥ 480 ms bei Studieneintritt, berechnet nach der Frederica-Formel (QTcF) nach institutionellen Standards, erhalten aus einem Elektrokardiogramm (EKG) oder angeborenem Long-QT-Syndrom. (Hinweis: Wenn ein EKG ein QTcF > 480 ms zeigt, dann ist bei Studieneintritt ein mittleres QTcF von ≤ 480 ms aus 3 EKGs im Abstand von 2-5 Minuten erforderlich.
12. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren Alter, Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird.
13. Schwanger oder stillend.

14. Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten.

    Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, aktive blutende Diathesen, Nierentransplantation, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, schwere COPD, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem CT-Scan, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung, psychiatrische Erkrankung , oder aktive Infektion, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden oder systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente benötigen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

15. Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten.
16. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen
17. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
18. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).

Ausschlusskriterien nur für Ceralasertib-Arm:

1. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P (CYP) 3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
2. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
3. Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate oder CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite sind. Die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 und/oder CYP2B6 metabolisiert werden, kann reduziert werden und eine zusätzliche Überwachung kann erforderlich sein
4. Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose in der Krankengeschichte oder präsynkopale oder synkopale Episoden, Vorgeschichte von TIAs
5. Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert
6. Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie
7. Jede andere Malignität, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von zervikaler intraepithelialer Neoplasie und nicht-melanozytärem Hautkrebs, duktalem Karzinom, das kurativ behandelt wurde, ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt
8. Mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie CTCAE-Grad 2, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
9. Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg
10. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe