Adavosertib med eller uden Olaparib til behandling af patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene, primær peritoneal eller æggelederen

Inklusionskriterier:

1. Har læst og forstår den informerede samtykkeformular (ICF) og har givet skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesprocedurer.
2. Histologisk bekræftet tilbagevendende epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer, for hvilken der ikke findes nogen kendt eller etableret behandling med helbredende hensigt.
3. Har påvist progressiv sygdom, mens du har taget en godkendt PARP-hæmmer som en tidligere behandling eller inden for 6 måneder efter at have afsluttet PARP-hæmmerbehandling. Svar på tidligere PARPi er ikke påkrævet. Der skal dog være dokumenteret dokumentation for progression inden studieoptagelse.
4. Tidligere PARP-behandling kunne have været administreret som enten behandling for tilbagevendende sygdom eller som vedligeholdelse efter forudgående behandling.
5. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.
6. Tilstrækkeligt arkiveret primært eller metastatisk tumorvæv indsamlet før den forudgående PARP-behandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score på 0-1 inden for 28 dage efter studiestart.

8. Patienterne skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidler:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
   2. Hæmoglobin (Hgb) ≥10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
   3. Blodplader ≥100.000/μL uden blodpladetransfusion inden for de seneste 28 dage
   4. Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 x ULN, hvis levermetastaser er kendt.
   5. Serumbilirubin inden for normale grænser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
   6. Patienterne skal have kreatininclearance (CrCl) på ≥51 ml/min estimeret eller målt ved hjælp af standardmetodologi på undersøgelsescentret (dvs. Cockcroft-Gault eller 24 timers urin):

   Estimeret CrCl = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd

9. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder og fertile kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at bruge passende præventionsmidler, som ikke ammer, og som har en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (se appendiks E ).Forventet forventet levetid ≥16 uger.
10. Skal være ≥18 år.
11. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

Inklusionskriterier kun for ceralasertib arm:

1. Skal have platinfølsom sygdom, defineret som ingen klinisk eller radiografisk evidens for sygdomsgentagelse i > 6 måneder (eller 180 dage) efter sidste modtagelse af platinbaseret behandling. Patienterne skal have haft respons (helt eller delvist) på deres tidligere platinbehandlingslinje og kan ikke have haft progression gennem tidligere platinbaseret behandling.
2. Har vist fremadskridende sygdom, mens du har taget en godkendt PARP-hæmmer som en tidligere behandling, brugt i vedligeholdelses- eller behandlingsmiljøet.
3. Er kimlinje- eller somatisk BRCA-mutant- eller HRD-positive ved en licenseret test før tilmelding.
4. Patienten skal have vist klinisk fordel ved tidligere PARPi-behandling. Klinisk fordel efter >1 linje med kemoterapi er defineret som en minimumsvarighed af kontinuerlig behandling med PARP-hæmmeren på 6 måneder i behandlings- eller vedligeholdelsesindstillingen (som muligvis er forbundet med respons fra CA-125 eller billeddiagnostik). Hvis PARP-hæmmeren modtages som vedligeholdelse efter førstelinjekemoterapi, er minimumsvarigheden af ​​kontinuerlig behandling med PARP-hæmmeren 12 måneder
5. Patienter, der seponerer PARP-hæmmeren af ​​andre årsager end progression, er ikke kvalificerede
6. Hvis den tidligere anvendte PARP-hæmmer var olaparib, skal patienter have modtaget behandling uden signifikant toksicitet eller behov for en permanent dosisreduktion.
7. Dokumenteret dokumentation for progression før studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling:

   1. PARP-hæmmer: De fleste orale PARP-hæmmere (den umiddelbare forudgående behandling) har en halveringstid, hvor 5 halveringstider er ≤21 dage. Der kræves således minimum 10 dage mellem afbrydelse af den forudgående behandling og administration af olaparib- og/eller AZD1775-behandling. I tilfælde af at en PARP-hæmmer har en længere halveringstid, hvor 5 halveringstider er ≥ 21 dage, bør behandling af olaparib og/eller AZD1775 ikke påbegyndes i 5 halveringstider eller mindst 21 dage, alt efter hvad der er kortere.
   2. Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering (studieindskrivning). Fortsættelse af hormonbehandling er tilladt.
   3. Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive eventuelle systemiske immunologiske midler, skal seponeres mindst tre uger før første dosis af forsøgslægemidlet (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C).

   Cytotoksisk kemoterapi, hormonal eller ikke-hormonal målrettet terapi inden for 21 dage efter cyklus 1 Dag 1 er ikke tilladt (en varighed på 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) er påkrævet for patienter behandlet med ikke-cytotoksiske lægemidler). Den mindste udvaskningsperiode for immunterapi er 42 dage. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 21 eller flere dage før cyklus 1 dag 1 (med undtagelse af patienter, der modtager stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 5 dage før undersøgelsesbehandlingen. Modtagelse af eller har modtaget i løbet af de 14 dage før første dosis kortikosteroider (i en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uanset årsag.

2. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter anbringelse i port-a-cath.
3. Grad >1 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci eller anoreksi).
4. Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN). Patienten har refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelsesmedicinen.
5. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter med en anamnese med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er berettigede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: sygdom uden for CNS er til stede, ingen kliniske tegn på progression siden afslutning af CNS-styret behandling, minimum 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1 og bedring fra signifikant (grad ≥ 3) akut toksicitet uden løbende behov for >10 mg prednisolon pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. Hvis patienten tager kortikosteroider, skal patienten have en stabil dosis af kortikosteroider, der startes mindst 4 uger før behandlingen.
6. Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks eller for at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før Dag - 3 af dosering og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt (se appendiks G).
7. Brugen af ​​naturlægemidler eller 'folkemidler' (og medicin og fødevarer, der i væsentlig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (mahung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis det skønnes nødvendigt, kan sådanne produkter administreres med forsigtighed, og årsagen til brugen er dokumenteret i CRF.
8. Enhver kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlerne AZD1775, ceralasertib eller olaparib.

9. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 (se appendiks F).

   1. Ustabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjertesvigt
   3. Akut myokardieinfarkt
   4. Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
   5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
10. AZD1775 bør ikke gives til patienter, som har en historie med Torsades de pointes, medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til Torsades, er blevet korrigeret. AZD1775 er ikke blevet undersøgt hos patienter med ventrikulære arytmier eller nyligt myokardieinfarkt.
11. Deltagere med et gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) ≥ 480 msek ved start af undersøgelsen, som beregnet ved hjælp af Frederica-formlen (QTcF) ved institutionelle standarder opnået fra et elektrokardiogram (EKG) eller medfødt langt QT-syndrom. (Bemærk: Hvis et EKG viser en QTcF >480 msek, er en gennemsnitlig QTcF på ≤ 480 msek opnået fra 3 EKG'er med 2-5 minutters mellemrum påkrævet ved undersøgelsens start.
12. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. alder, ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin.
13. Gravid eller ammende.

14. Alvorlig aktiv infektion på tidspunktet for studiestart eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage undersøgelsesbehandling.

    Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantation, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, svær KOL, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på højopløselig CT-scanning, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, psykiatrisk tilstand , eller aktiv infektion, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV) eller som kræver systemiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale lægemidler. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet

15. Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer.
16. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen
17. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
18. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).

Udelukkelseskriterier kun for ceralasertib arm:

1. Samtidig brug af kendte potente cytokrom P (CYP) 3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP, throcy.cin, throci. diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
2. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
3. Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater eller CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med et snævert terapeutisk indeks. Eksponering af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 og/eller CYP2B6, kan være reduceret, og yderligere overvågning kan være påkrævet
4. Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, f.eks. sygehistorie med carotisstenose eller præ-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA'er
5. Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver klinisk intervention
6. En diagnose af ataxia telangiectasia
7. Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år, med undtagelse af cervikal intra-epitelial neoplasi og non-melanom hudkræft, Ductal Carcinoma behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år før studiestart
8. Med undtagelse af alopeci og CTCAE grad 2 neuropati, eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
9. Patienter med relativ hypotension (<90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mm Hg
10. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling