Адавосертиб с олапарибом или без него при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или фаллопиевых труб

Критерии включения:

1. Прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и дал письменное информированное согласие до любых процедур исследования.
2. Гистологически подтвержденный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, первичный рак брюшины или фаллопиевой трубы, для которого нет известного или установленного лечения, доступного с лечебной целью.
3. Продемонстрировали прогрессирование заболевания при приеме лицензированного ингибитора PARP в качестве предыдущей терапии или в течение 6 месяцев после завершения терапии ингибитором PARP. Ответ на предыдущий PARPi не требуется. Однако до включения в исследование должны быть задокументированы доказательства прогрессирования.
4. Предшествующая терапия PARP могла быть назначена либо в качестве лечения рецидива заболевания, либо в качестве поддерживающей терапии после предшествующего лечения.
5. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
6. Адекватная архивная первичная или метастатическая опухолевая ткань, собранная до предшествующей терапии PARP.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка функционального статуса (PS) 0-1 в течение 28 дней после включения в исследование.

8. У пациентов должна быть измерена адекватная функция органов и костного мозга в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата(ов):

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   2. Гемоглобин (Hgb) ≥10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
   3. Тромбоциты ≥100 000/мкл без переливания тромбоцитов в течение последних 28 дней
   4. Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤5 x ВГН, если известны метастазы в печени.
   5. Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) или ≤1,5 ​​x ULN у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
   6. Пациенты должны иметь клиренс креатинина (КК) ≥51 мл/мин, рассчитанный или измеренный с использованием стандартной методики в исследовательском центре (т. Кокрофт-Голт, или 24-часовая моча):

   Расчетный CrCl = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F) креатинин сыворотки (мг/дл) x 72 a, где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

9. Женщины, не обладающие детородным потенциалом, и женщины детородного возраста, способные к деторождению, которые согласны использовать адекватные меры контрацепции, не кормящие грудью и имеющие отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до начала исследуемого лечения (см. Приложение E). ).Прогнозируемая продолжительность жизни ≥16 недель.
10. Должно быть ≥18 лет.
11. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

Критерии включения только для группы цераласертиба:

1. Должен иметь заболевание, чувствительное к платине, определяемое как отсутствие клинических или рентгенологических признаков рецидива заболевания в течение > 6 месяцев (или 180 дней) после последнего приема терапии на основе платины. У пациентов должен быть ответ (полный или частичный) на их предыдущую линию терапии препаратами платины, и у них не должно быть прогрессирования в результате предшествующей терапии препаратами платины.
2. Продемонстрировали прогрессирующее заболевание при приеме лицензированного ингибитора PARP в качестве предыдущей терапии, используемой в поддерживающей или лечебной обстановке.
3. Являются ли зародышевые или соматические мутанты BRCA или HRD положительными по результатам лицензированного теста до зачисления.
4. Пациент должен продемонстрировать клиническую пользу от предшествующего лечения PARPi. Клиническая польза после> 1 линии химиотерапии определяется как минимальная продолжительность непрерывного лечения ингибитором PARP в течение 6 месяцев в лечебных или поддерживающих условиях (которые могут быть связаны или не связаны с ответом CA-125 или визуализацией). Если ингибитор PARP принимается в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии, минимальная продолжительность непрерывного лечения ингибитором PARP составляет 12 месяцев.
5. Пациенты, прекратившие прием ингибитора PARP по каким-либо причинам, кроме прогрессирования заболевания, не соответствуют требованиям.
6. Если ранее использовавшимся ингибитором PARP был олапариб, то пациенты должны были получить лечение без значительной токсичности или необходимости в постоянном снижении дозы.
7. Документированные доказательства прогрессирования до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение:

   1. Ингибитор PARP: большинство пероральных ингибиторов PARP (непосредственно перед терапией) имеют период полувыведения, для которого 5 периодов полувыведения составляет ≤21 дня. Таким образом, между прекращением предшествующего лечения и введением олапариба и/или AZD1775 должно пройти не менее 10 дней. В случае, если ингибитор PARP имеет более длительный период полувыведения, где 5 периодов полувыведения составляют ≥ 21 дня, лечение олапарибом и/или AZD1775 не следует начинать в течение 5 периодов полувыведения или по крайней мере 21 дня, в зависимости от того, что короче.
   2. Любая гормональная терапия, направленная на лечение злокачественной опухоли, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации (включения в исследование). Допускается продолжение заместительной гормональной терапии.
   3. Любая другая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая любые системные иммунологические препараты, должна быть прекращена по крайней мере за три недели до первой дозы исследуемого препарата (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).

   Цитотоксическая химиотерапия, гормональная или негормональная таргетная терапия в течение 21 дня 1-го дня цикла не допускается (для пациентов, получающих нецитотоксические препараты, требуется продолжительность 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче). Минимальный период вымывания для иммунотерапии составляет 42 дня. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 21 или более дней до 1-го дня цикла 1 (за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или широкое поле облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 5 дней до исследуемого лечения. Прием или прием в течение 14 дней до первой дозы кортикостероидов (в дозе > 10 мг преднизолона/день или в эквиваленте) по любой причине.

2. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется период ожидания.
3. Токсичность >1 степени после предшествующей терапии (за исключением алопеции или анорексии).
4. Пациенты не могут глотать пероральные препараты, а также пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП). Пациент имеет рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующую обширную резекцию кишечника с клинически значимыми последствиями, которые препятствуют адекватному всасыванию исследуемого препарата.
5. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: присутствует заболевание за пределами ЦНС, нет клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС, минимум 3 недели между завершением терапии. лучевая терапия и цикл 1 День 1 и выздоровление от значительной (степени ≥ 3) острой токсичности без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. Если на кортикостероидах, пациент должен получать стабильную дозу кортикостероидов, начиная по крайней мере за 4 недели до лечения.
6. Пациент принимал лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту или без рецепта, или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до Дня - 3 дозы и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата. Одновременное применение апрепитанта или фосапрепитанта в ходе этого исследования запрещено (см. Приложение G).
7. Использование травяных добавок или «народных средств» (а также лекарств и продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A) не рекомендуется. Эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (махунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Пациентам следует прекратить прием растительных препаратов за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. При необходимости такие продукты можно вводить с осторожностью, а причина их использования документируется в ИРК.
8. Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемых препаратов AZD1775, цераласертибу или олапарибу.

9. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2 (см. Приложение F).

   1. Нестабильная стенокардия
   2. Хроническая сердечная недостаточность
   3. Острый инфаркт миокарда
   4. Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
   5. Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
10. AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствовавшие возникновению желудочковой тахикардии. AZD1775 не изучался у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда.
11. Участники со средним скорректированным интервалом QT в состоянии покоя (QTc) ≥ 480 мс на момент начала исследования, рассчитанным по формуле Фредерика (QTcF) в соответствии со стандартами учреждения, полученными на основании электрокардиограммы (ЭКГ) или врожденного синдрома удлиненного интервала QT. (Примечание: если на одной ЭКГ QTcF >480 мс, то при включении в исследование требуется среднее значение QTcF ≤ 480 мс, полученное по 3 ЭКГ с интервалом 2–5 минут.
12. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск возникновения аритмий, такие как застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. возраст, нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами.
13. Беременные или кормящие грудью.

14. Серьезная активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.

    Примеры включают, но не ограничиваются ими, активный геморрагический диатез, трансплантацию почки, неконтролируемое большое судорожное расстройство, тяжелую ХОБЛ, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее заболевание легких на КТ высокого разрешения, тяжелую болезнь Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника, психическое состояние. , или активная инфекция, включая любого пациента, у которого, как известно, есть гепатит B, гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или требуется системное лечение антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами. Скрининг на хронические заболевания не требуется

15. Наличие других активных инвазивных раков.
16. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол
17. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
18. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).

Критерии исключения только для группы цераласертиба:

1. Одновременное применение известных сильнодействующих ингибиторов цитохрома P (CYP) 3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина) , дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
2. Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
3. Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 или субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 с узким терапевтическим индексом. Воздействие других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и/или CYP2B6, может быть снижено, и может потребоваться дополнительный мониторинг.
4. Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например стеноз сонных артерий в анамнезе или пресинкопальные или обморочные эпизоды, ТИА в анамнезе
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства
6. Диагноз атаксия-телеангиэктазия
7. Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет, за исключением цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи, протоковой карциномы, пролеченной с отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 5 лет до включения в исследование
8. За исключением алопеции и невропатии 2 степени по CTCAE, любые неустраненные токсические эффекты от предшествующей терапии ≥ 2 степени по Общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)
9. Пациенты с относительной гипотензией (<90/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
10. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца