Adavosertib met of zonder olaparib bij de behandeling van patiënten met recidiverende eierstokkanker, primaire peritoneale kanker of eileiderkanker

Inclusiecriteria:

1. Heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) gelezen en begrepen en heeft voorafgaand aan enige studieprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. Histologisch bevestigde recidiverende epitheliale ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkanker waarvoor geen bekende of gevestigde behandeling beschikbaar is met curatieve bedoelingen.
3. Progressieve ziekte hebben aangetoond tijdens het gebruik van een goedgekeurde PARP-remmer als eerdere therapie of binnen 6 maanden na het voltooien van de PARP-remmertherapie. Reactie op eerdere PARPi is niet vereist. Er moet echter gedocumenteerd bewijs van progressie zijn voordat u aan de studie begint.
4. Eerdere PARP-therapie had kunnen worden toegediend als behandeling voor recidiverende ziekte of als onderhoudsbehandeling na eerdere behandeling.
5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
6. Adequaat gearchiveerd primair of gemetastaseerd tumorweefsel verzameld vóór de voorafgaande PARP-therapie.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0-1 binnen 28 dagen na deelname aan de studie.

8. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 14 dagen na de start van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
   2. Hemoglobine (Hgb) ≥10 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
   3. Bloedplaatjes ≥100.000/μl zonder bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 28 dagen
   4. Alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤5 x ULN indien levermetastasen bekend zijn.
   5. Serumbilirubine binnen normale grenzen (WNL) of ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met levermetastasen; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine WNL bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
   6. Patiënten moeten een creatinineklaring (CrCl) van ≥ 51 ml/min hebben, geschat of gemeten met behulp van standaardmethodologie in het onderzoekscentrum (d.w.z. Cockcroft-Gault, of 24-uurs urine):

   Geschatte CrCl = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72 a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen

9. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn en vruchtbare vrouwen die instemmen met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen, die geen borstvoeding geven en die een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (zie Bijlage E ). Voorspelde levensverwachting ≥16 weken.
10. Moet ≥18 jaar oud zijn.
11. Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

Inclusiecriteria voor alleen de ceralasertib-arm:

1. Moet een platina-gevoelige ziekte hebben, gedefinieerd als geen klinisch of radiografisch bewijs van ziekterecidief gedurende > 6 maanden (of 180 dagen) na de laatste ontvangst van op platina gebaseerde therapie. Patiënten moeten een (volledige of gedeeltelijke) respons hebben gehad op hun eerdere behandeling met platina en mogen geen progressie hebben gehad tijdens eerdere op platina gebaseerde therapie.
2. Progressieve ziekte hebben aangetoond tijdens het gebruik van een goedgekeurde PARP-remmer als eerdere therapie, gebruikt in de onderhouds- of behandelingsomgeving.
3. Zijn kiembaan- of somatische BRCA-mutant of HRD-positief door een erkende test voorafgaand aan inschrijving.
4. De patiënt moet klinisch voordeel hebben aangetoond van eerdere PARPi-behandeling. Klinisch voordeel na >1 lijn chemotherapie wordt gedefinieerd als een minimale duur van continue behandeling met de PARP-remmer van 6 maanden in de behandel- of onderhoudssetting (al dan niet geassocieerd met respons door CA-125 of beeldvorming). Als de PARP-remmer wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling na eerstelijns chemotherapie, is de minimale duur van continue behandeling met de PARP-remmer 12 maanden
5. Patiënten die stoppen met de PARP-remmer om andere redenen dan progressie komen niet in aanmerking
6. Als de eerder gebruikte PARP-remmer olaparib was, moeten patiënten een behandeling hebben gekregen zonder significante toxiciteit of de noodzaak van een permanente dosisverlaging.
7. Gedocumenteerd bewijs van progressie voorafgaand aan deelname aan de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling:

   1. PARP-remmer: De meeste orale PARP-remmers (de onmiddellijk voorafgaande therapie) hebben een halfwaardetijd waarvan 5 halfwaardetijden ≤21 dagen is. Er is dus minimaal 10 dagen nodig tussen het beëindigen van de eerdere behandeling en de toediening van de behandeling met olaparib en/of AZD1775. In het geval dat een PARP-remmer een langere halfwaardetijd heeft, waarbij 5 halfwaardetijden ≥ 21 dagen zijn, mag de behandeling van olaparib en/of AZD1775 niet worden gestart gedurende 5 halfwaardetijden of ten minste 21 dagen, afhankelijk van welke korter is.
   2. Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormoontherapie dient minimaal één week voorafgaand aan de aanmelding (studie-inschrijving) te worden gestaakt. Voortzetting van hormoonvervangingstherapie is toegestaan.
   3. Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief eventuele systemische immunologische middelen, moet ten minste drie weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C).

   Cytotoxische chemotherapie, hormonale of niet-hormonale gerichte therapie binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 is niet toegestaan ​​(een duur van 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) is vereist voor patiënten die worden behandeld met niet-cytotoxische geneesmiddelen). De minimale wash-outperiode voor immunotherapie is 42 dagen. Palliatieve radiotherapie moet 21 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 voltooid zijn (met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling). De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling is gestart. Om welke reden dan ook corticosteroïden krijgen of hebben gekregen gedurende de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (in een dosis > 10 mg prednison/dag of equivalent).

2. Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. Geen wachttijd nodig na port-a-cath plaatsing.
3. Graad >1 toxiciteit door eerdere therapie (behalve alopecia of anorexia).
4. Patiënt kan orale medicatie niet slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren. Opmerking: De patiënt heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of ontvangt totale parenterale voeding (TPN). Patiënt heeft refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van de studiemedicatie in de weg staan.
5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: ziekte buiten het CZS is aanwezig, geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie, minimaal 3 weken tussen voltooiing van radiotherapie en cyclus 1 dag 1 en herstel van significante (graad ≥ 3) acute toxiciteit zonder aanhoudende behoefte aan >10 mg prednisolon per dag of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd. Als de patiënt corticosteroïden gebruikt, moet de patiënt een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, waarmee ten minste 4 weken vóór de behandeling moet worden begonnen.
6. Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, of dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die 2 weken voor Dag - niet kunnen worden stopgezet. 3 van de dosering en ingehouden gedurende het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden (zie bijlage G).
7. Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (mahung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in de CRF.
8. Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen AZD1775, ceralasertib of olaparib.

9. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 (zie Bijlage F).

   1. Instabiele angina pectoris
   2. Congestief hartfalen
   3. Acuut myocardinfarct
   4. Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie
   5. Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
10. AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes, tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan torsades zijn gecorrigeerd. AZD1775 is niet onderzocht bij patiënten met ventriculaire aritmieën of een recent myocardinfarct.
11. Deelnemers met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) ≥ 480 msec bij aanvang van het onderzoek, zoals berekend door de Frederica-formule (QTcF) volgens institutionele normen verkregen uit een elektrocardiogram (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom. (Opmerking: als één ECG een QTcF >480 msec laat zien, dan is bij aanvang van het onderzoek een gemiddelde QTcF van ≤ 480 msec vereist, verkregen uit 3 ECG's met een tussenpoos van 2-5 minuten.
12. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar leeftijd, geleidingsstoornis die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie.
13. Zwanger of borstvoeding.

14. Ernstige actieve infectie op het moment van aanvang van het onderzoek, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen zou belemmeren.

    Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie, ongecontroleerde ernstige convulsies, ernstige COPD, superieure vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmziekte, psychiatrische aandoening of actieve infectie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (hiv) heeft of systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig heeft. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist

15. Aanwezigheid van andere actieve invasieve kankers.
16. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is
17. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
18. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).

Uitsluitingscriteria voor alleen de ceralasertib-arm:

1. Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige cytochroom P (CYP) 3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
2. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
3. Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat het CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten of CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische breedte zijn. Blootstelling aan andere geneesmiddelen die door CYP3A4 en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kan verminderd zijn en aanvullende monitoring kan nodig zijn
4. Patiënten met een risico op hersenperfusieproblemen, bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose of pre-syncopale of syncopale episodes, voorgeschiedenis van TIA's
5. Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist
6. Een diagnose van ataxie telangiëctasie
7. Elke andere maligniteit die in de afgelopen drie jaar actief of behandeld is, met uitzondering van cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanome huidkanker, ductaal carcinoom curatief behandeld met geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
8. Met uitzondering van alopecia en CTCAE graad 2 neuropathie, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2
9. Patiënten met relatieve hypotensie (<90/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mm Hg
10. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname