REAKCE (Radiation Enhanced Assessment of Combination Theraps in Imuno-ONkology) - nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s jinými imunoonkologickými (IO) látkami po cíleném systémovém ozáření u pacientů s pokročilým karcinomem jícnu (REACTION)

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky prokázaná (skvamocelulární nebo adenokarcinom) rakovina jícnu nebo gastroezofageálního spojení nebo rakovina žaludku (nutná biopsie jádra)
• Pro hodnocení biomarkerů musí být k dispozici buď parafínový blok fixovaný formalínem, nebo minimálně deset 5mikrometrových tkáňových řezů (sklíček) vzorku biopsie nádoru.
• Recidivující onemocnění nebo onemocnění stadia IV podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging 8.0 – pacienti, kteří odmítají systémovou chemoterapii v první linii metastatického onemocnění, jsou způsobilí.
• (pouze rameno s Relatlimabem) Hodnocení LVEF s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) >/=50 % buď pomocí echokardiografického TTE nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA) (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii, podle toho, co je nejnovější .
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Přiměřená funkce orgánů takto:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubin (celkový) v rámci normálních ústavních limitů (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu
  • protrombinový čas (PT) takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ institucionální horní hranice normálu
  • Adekvátní srdeční funkce definovaná: žádný důkaz (PR) prodloužení nebo atrioventrikulární blok (AV blok) na základním elektrokardiogramu (EKG).
• Účinky nivolumabu, relatlimabu nebo BMS-986178 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední dávce souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). terapie nivolumabem +/- IO. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Sexuálně aktivní fertilní muži musí používat účinnou bariérovou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP po dobu 7 měsíců po poslední dávce terapie nivolumabem +/- IO. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do dvou týdnů od registrace.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz Příloha 4) po dobu léčby studovanou léčbou plus 33 týdnů po poslední dávce studované léčby (tj. 90 dnů [trvání obratu spermií] plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab a relatlimab podstoupily přibližně 5 poločasů). Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.
• Pacient rozumí studijnímu režimu, jeho požadavkům, rizikům a nepohodlím a je schopen a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta, je nutné získat dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. Subjekty musí být kompetentní hlásit nežádoucí příhody (AE), rozumět schématu dávkování léku a použití léků ke kontrole AE.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (včetně jakékoli anamnézy zánětlivého onemocnění střev) nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou subjektů s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.
• (Pouze rameno s Relatlimabem) Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × institucionální horní hranice normálu (ULN). Subjekty s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleny, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 x ULN. Jsou-li hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 × ULN do 24 hodin, může subjekt podstoupit kardiologické vyšetření a po projednání s BMS Medical Monitor nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a po diskusi s lékařským monitorem Bristol Myers Squibb (BMS) nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba.
• (Pouze rameno Relatlimab) Účastníci nesmí mít v anamnéze myokarditidu
• (Pouze rameno Relatlimab) Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:
• Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
• Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
• Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, špatně kontrolovaná fibrilace síní, komorová fibrilace nebo torsades de pointes)
• Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) > 480 msec
• Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association (NYHA), perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná žilní trombóza atd.)
• Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním
• Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
• (Pouze rameno Relatlimab) Hodnocení LVEF (Ejekční frakce levé komory) s dokumentovanou LVEF ≥ 50 % buď pomocí TTE nebo MUGA (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii.
• Trvalý požadavek na systémové kortikosteroidy. Inhalační steroidy jsou však povoleny.
• Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových kožních karcinomů, in situ rakoviny močového měchýře, žaludku, prsu, tlustého střeva nebo děložního čípku/dysplazie) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie a není vyžadována žádná další terapie nebo předpokládá se, že budou vyžadovány během studijního období.
• Subjekty se známými metastázami v mozku jsou z této studie vyloučeny. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy musí před zařazením podstoupit zobrazení mozku (buď MRI mozku nebo CT mozku s kontrastem).
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti vyžadující nepřetržitý přísun kyslíku jsou vyloučeni.
• Použití jakýchkoli vakcín proti infekčním onemocněním (např. chřipka, plané neštovice). atd.) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení studijní terapie.
• Aktivní systémová infekce vyžadující terapii, pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C.
• Známá pozitivní anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Muži s partnerkami (WOCBP), které nejsou ochotny používat antikoncepci
• Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebo záření nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.