REACTION (Radiation Enhanced Assessment of Combination Therapies in Immuno-ONcology) - Nivolumab o Nivolumab in combinazione con altri agenti immuno-oncologici (IO) dopo radiazioni sistemiche mirate in pazienti con carcinoma esofagogastrico avanzato (REACTION)

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
• Cancro dell'esofago o della giunzione gastro-esofagea o cancro gastrico istologicamente provato (a cellule squamose o adenocarcinoma) (necessaria biopsia del nucleo)
• Per la valutazione dei biomarcatori deve essere disponibile un blocco di paraffina fissato in formalina o un minimo di dieci sezioni di tessuto da 5 micron (vetrini) di campioni di biopsia tumorale.
• Malattia ricorrente o malattia in stadio IV secondo la stadiazione 8.0 dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC): sono ammissibili i pazienti che rifiutano la chemioterapia sistemica nel contesto metastatico di prima linea.
• (Solo braccio Relatlimab) Valutazione della LVEF con frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) >/=50% mediante ecocardiogramma TTE o scansione di acquisizione multigated (MUGA) (test preferito TTE) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il più recente .
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Adeguata funzione degli organi come segue:

  • Leucociti ≥ 2.000/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirubina (totale) entro i normali limiti istituzionali (ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤ 1,5 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ limite superiore istituzionale della norma
  • Funzione cardiaca adeguata come definita da: nessuna evidenza di prolungamento (PR) o blocco atrioventricolare (blocco AV) all'elettrocardiogramma (ECG) al basale.
• Gli effetti di nivolumab, relatlimab o BMS-986178 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab +/- terapia IO. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini fertili sessualmente attivi devono utilizzare un efficace controllo delle nascite di barriera se i loro partner sono WOCBP per 7 mesi dopo l'ultima dose di terapia con nivolumab +/- IO. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro due settimane dalla registrazione.
• I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi (vedere Appendice 4) per la durata del trattamento con il/i trattamento/i in studio più 33 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni [durata del ricambio spermatico] più il tempo necessario affinché nivolumab e relatlimab raggiungano circa 5 emivite). Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
• Il paziente comprende il regime dello studio, i suoi requisiti, i rischi e i disagi ed è in grado e disposto a firmare il modulo di consenso informato. Prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non faccia parte della normale cura del paziente, è necessario ottenere un modulo di consenso informato scritto volontario, firmato e datato, approvato dall'Institutional Review Board (IRB) in conformità con le linee guida normative e istituzionali. I soggetti devono essere in grado di segnalare eventi avversi (AE), comprendere il programma di dosaggio del farmaco e l'uso di farmaci per controllare gli eventi avversi.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi (inclusa qualsiasi storia di malattia infiammatoria intestinale) o anamnesi di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta.
• (Solo braccio Relatlimab) Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × limite superiore della norma istituzionale (ULN). I soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono da > 1 a 2 × ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il BMS Medical Monitor o designato. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il Bristol Myers Squibb (BMS) Medical Monitor o designato.
• (Solo braccio Relatlimab) I partecipanti non devono avere una storia di miocardite
• (Solo braccio Relatlimab) Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:
• Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
• Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
• Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale scarsamente controllata, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec
• Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association (NYHA), pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa scarsamente controllata ecc.)
• Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
• Storia di due o più IM O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
• (Solo braccio Relatlimab) Valutazione della LVEF (frazione di eiezione del ventricolo sinistro) con LVEF documentata ≥ 50% mediante TTE o MUGA (test TTE preferito) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Necessità continua di corticosteroidi sistemici. Tuttavia, gli steroidi per inalazione sono consentiti.
• I soggetti con precedenti tumori maligni (eccetto tumori cutanei diversi dal melanoma, tumori/displasia in situ della vescica, dello stomaco, della mammella, del colon o del collo dell'utero) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta alcuna terapia aggiuntiva o previsto per essere richiesto durante il periodo di studio.
• I soggetti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio. I pazienti con sospetta metastasi cerebrale devono essere sottoposti a imaging cerebrale (risonanza magnetica cerebrale o TC cerebrale con contrasto) prima dell'arruolamento.
• Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale. Sono esclusi i pazienti che necessitano di ossigeno supplementare continuo.
• Uso di qualsiasi vaccino contro le malattie infettive (ad es. influenza, varicella. ecc.) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio della terapia in studio.
• Infezione sistemica attiva che richiede terapia, test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C.
• Anamnesi positiva nota o test positivo per virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Uomini con partner femminili (WOCBP) che non sono disposti a usare la contraccezione
• Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o delle radiazioni o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia.