REAKCJA (ocena terapii skojarzonych w immunoonkologii wzmocniona promieniowaniem) — niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z innymi lekami immunoonkologicznymi (IO) po ukierunkowanej radioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku i żołądka (REACTION)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak) rak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego lub rak żołądka (wymagana biopsja gruboigłowa)
• Do oceny biomarkerów musi być dostępny bloczek parafinowy utrwalony w formalinie lub co najmniej dziesięć 5-mikronowych skrawków (szkiełek) próbki biopsji guza.
• Choroba nawrotowa lub choroba w stadium IV według stopnia zaawansowania 8,0 Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) — kwalifikują się pacjenci, którzy odmówili chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku przerzutów pierwszego rzutu.
• (Tylko grupa otrzymująca relatlimab) Ocena LVEF z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) >/=50% za pomocą echokardiogramu TTE lub MUGA (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku, w zależności od tego, co nastąpiło najpóźniej .
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Odpowiednia funkcja narządów w następujący sposób:

  • Leukocyty ≥ 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubina (całkowita) w granicach normy obowiązującej w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
  • czas protrombinowy (PT) taki, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5 (lub INR w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny) oraz czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ instytucjonalna górna granica normy
  • Właściwa czynność serca zdefiniowana jako: brak oznak wydłużenia (PR) lub bloku przedsionkowo-komorowego (blok przedsionkowo-komorowy) w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG).
• Wpływ niwolumabu, relatlimabu lub BMS-986178 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia niwolumabem +/- IO. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Aktywni seksualnie, płodni mężczyźni muszą stosować skuteczną barierową antykoncepcję, jeśli ich partnerki są WOCBP przez 7 miesięcy po ostatniej dawce terapii niwolumabem +/- IO. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu dwóch tygodni od rejestracji.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (patrz Załącznik 4) przez czas trwania leczenia badanym lekiem plus 33 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni [czas obrotu plemników] plus czas potrzebny do przejścia przez niwolumab i relatlimab około 5 okresów półtrwania). Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.
• Pacjent rozumie schemat badania, jego wymagania, ryzyko i dyskomfort oraz jest w stanie i chce podpisać formularz świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem, należy uzyskać dobrowolnie podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Uczestnicy muszą być kompetentni, aby zgłaszać zdarzenia niepożądane (AE), rozumieć schemat dawkowania leków i stosować leki w celu kontrolowania AE.

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym choroba zapalna jelit w wywiadzie) lub zespół w wywiadzie, który wymagał ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą.
• (Tylko ramię otrzymujące Relatlimab) Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × górna granica normy (GGN) w danej placówce. Pacjenci z poziomami TnT lub TnI od > 1 do 2 × ULN będą dopuszczani, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤1 × ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2 × ULN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z monitorem medycznym BMS lub osobą wyznaczoną. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z Monitorem Medycznym Bristol Myers Squibb (BMS) lub osobą wyznaczoną.
• (Tylko ramię otrzymujące Relatlimab) Uczestnicy nie mogą mieć historii zapalenia mięśnia sercowego
• (Tylko grupa otrzymująca Relatlimab) Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:
• Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
• Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
• Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, źle kontrolowane migotanie przedsionków, migotanie komór lub torsades de pointes)
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms
• Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją czynnościową III-IV według New York Heart Association (NYHA), zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żylna itp.)
• Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
• Historia dwóch lub więcej MI LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej
• (Tylko ramię z relatlimabem) Ocena LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) z udokumentowaną LVEF ≥ 50% za pomocą TTE lub MUGA (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku.
• Ciągłe zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy. Jednak sterydy wziewne są dozwolone.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, piersi, okrężnicy lub szyjki macicy/dysplazji) są wykluczeni, chyba że osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana dodatkowa terapia lub przewiduje się, że będzie to wymagane w okresie studiów.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu muszą mieć wykonane obrazowanie mózgu (rezonans magnetyczny mózgu lub tomografia komputerowa mózgu z kontrastem) przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z historią śródmiąższowej choroby płuc. Wykluczeni są pacjenci wymagający ciągłego dodatkowego podawania tlenu.
• Stosowanie jakichkolwiek szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym (np. grypa, ospa wietrzna). itp.) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia badanej terapii.
• Aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca leczenia, pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Znana pozytywna historia lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Historia alergii do badania składników leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Mężczyźni z partnerkami (WOCBP), którzy nie chcą stosować antykoncepcji
• Uwarunkowania medyczne, które w opinii badacza spowodują, że podawanie badanego leku lub napromieniowanie będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie lub przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba.