REACTIE (Radiation Enhanced Assessment of Combination Therapies in Immuno-ONcology) - Nivolumab of Nivolumab in combinatie met andere immuno-oncologie (IO) middelen na gerichte systemische bestraling bij patiënten met gevorderde slokdarmkanker (REACTION)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van ≥ 18 jaar.
• Histologisch bewezen (plaveiselcel- of adenocarcinoom) slokdarm- of gastro-oesofageale overgangskanker of maagkanker (kernbiopsie vereist)
• Ofwel een met formaline gefixeerd paraffineblok of minimaal tien weefselcoupes (glaasjes) van 5 micron van een tumorbiopsiemonster moeten beschikbaar zijn voor biomarkerevaluatie.
• Terugkerende ziekte of ziekte in stadium IV volgens American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium 8.0 - patiënten die systemische chemotherapie in de eerstelijns gemetastaseerde setting afwijzen, komen in aanmerking.
• (Alleen Relatlimab-arm) LVEF-beoordeling met gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >/=50% door ofwel echocardiogram TTE of multigated acquisitiescan (MUGA) (TTE-voorkeurstest) binnen 6 maanden na eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het meest recent is .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

• Adequate orgaanfunctie als volgt:

  • Leukocyten ≥ 2.000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Creatinine ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirubine (totaal) binnen normale institutionele grenzen (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT), Alanine Aminotransferase (ALT) (SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
  • protrombinetijd (PT) zodat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 is (of een INR binnen bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine gebruikt) en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ institutionele bovengrens van normaal
  • Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door: geen bewijs van (PR) verlenging of atrioventriculair blok (AV-blok) op baseline elektrocardiogram (ECG).
• De effecten van nivolumab, relatlimab of BMS-986178 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis. van nivolumab +/- IO-therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Seksueel actieve, vruchtbare mannen moeten effectieve barrière-anticonceptie gebruiken als hun partners WOCBP zijn gedurende 7 maanden na de laatste dosis nivolumab +/- IO-therapie. WOCBP moet binnen twee weken na registratie een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden).
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen (zie bijlage 4) voor de duur van de behandeling met de studiebehandeling(en) plus 33 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 90 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling). dagen [duur van spermaturnover] plus de tijd die nivolumab en relatlimab nodig hebben om ongeveer 5 halfwaardetijden te ondergaan). Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.
• De patiënt begrijpt het onderzoeksregime, de vereisten, risico's en ongemakken en kan en wil het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. Vrijwillig ondertekend en gedateerd Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg. Proefpersonen moeten bekwaam zijn om bijwerkingen (AE's) te melden, het doseringsschema van geneesmiddelen te begrijpen en medicijnen te gebruiken om bijwerkingen te beheersen.

Uitsluitingscriteria:

• Elke actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (inclusief elke voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoening), of voorgeschiedenis van syndroom waarvoor systemische steroïden of immuunonderdrukkende medicatie nodig waren, behalve voor proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen.
• (alleen Relatlimab-arm) Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 × ULN zijn toegestaan ​​als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤1 x ULN zijn. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur > 1 tot 2 × ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de BMS Medical Monitor of een aangewezen persoon. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 x ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de Bristol Myers Squibb (BMS) Medical Monitor of aangewezen persoon.
• (Alleen Relatlimab-arm) Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis van myocarditis hebben
• (Alleen Relatlimab-arm) Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:
• Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
• Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, slecht gecontroleerde atriale fibrillatie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) > 480 msec
• Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association (NYHA), pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent, slecht gecontroleerde veneuze trombose enz.)
• Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
• Geschiedenis van twee of meer MI's OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures
• (Alleen Relatlimab-arm) LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction) beoordeling met gedocumenteerde LVEF ≥ 50% door TTE of MUGA (TTE voorkeurstest) binnen 6 maanden na eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voortdurende behoefte aan systemische corticosteroïden. Inhalatiesteroïden zijn echter toegestaan.
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker, in situ blaas-, maag-, borst-, colon- of baarmoederhalskanker/dysplasie) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig tijdens de studieperiode.
• Proefpersonen met bekende hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze studie. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen moeten voorafgaand aan de inschrijving een beeldvorming van de hersenen ondergaan (MRI-hersenen of CT-hersenen met contrast).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte. Patiënten die continue aanvullende zuurstof nodig hebben, worden uitgesloten.
• Gebruik van vaccins tegen infectieziekten (bijv. Influenza, waterpokken. enz.) binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van de studietherapie.
• Actieve systemische infectie die therapie vereist, positieve tests voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of Hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA).
• Bekende positieve geschiedenis of positieve test voor Human Immunodeficiency Virus of Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS).
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Mannen met vrouwelijke partners (WOCBP) die geen anticonceptie willen gebruiken
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of de straling gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen vertroebelen.
• Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig worden opgesloten of gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte.