REAKTION (Radiation Enhanced Assessment of Combination Therapies in Immuno-ONcology) – Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen immunonkologischen (IO) Wirkstoffen nach gezielter systemischer Bestrahlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs (REACTION)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch nachgewiesen (Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom) Ösophagus- oder gastroösophagealer Übergangskrebs oder Magenkrebs (Stanzbiopsie erforderlich)
• Für die Biomarker-Bewertung müssen entweder ein formalinfixierter Paraffinblock oder mindestens zehn 5-Mikron-Gewebeschnitte (Objektträger) einer Tumorbiopsieprobe verfügbar sein.
• Rezidivierende Erkrankung oder Erkrankung im Stadium IV gemäß Staging 8.0 des American Joint Committee on Cancer (AJCC) – Patienten, die eine systemische Chemotherapie in der metastasierten Erstlinieneinstellung ablehnen, sind geeignet.
• (nur Relatlimab-Arm) LVEF-Beurteilung mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) >/=50 % entweder durch Echokardiogramm TTE oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) (TTE bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, je nachdem, was zuletzt war .
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Angemessene Organfunktion wie folgt:

  • Leukozyten ≥ 2.000/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubin (gesamt) innerhalb normaler institutioneller Grenzen (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Prothrombinzeit (PT), so dass die international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 ist (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält) und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ institutionelle Obergrenze des Normalen
  • Angemessene Herzfunktion wie definiert durch: kein Hinweis auf (PR)-Verlängerung oder atrioventrikulären Block (AV-Block) im Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn.
• Die Auswirkungen von Nivolumab, Relatlimab oder BMS-986178 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 5 Monate nach der letzten Dosis einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Nivolumab +/- IO-Therapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Sexuell aktive, fruchtbare Männer müssen eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner für 7 Monate nach der letzten Dosis der Nivolumab +/- IO-Therapie WOCBP sind. WOCBP muss innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (siehe Anhang 4) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 33 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (d. h. 90 Tage [Dauer des Spermienumsatzes] plus die Zeit, die Nivolumab und Relatlimab benötigen, um etwa 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen). Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.
• Der Patient versteht das Studienschema, seine Anforderungen, Risiken und Unannehmlichkeiten und ist in der Lage und bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, muss eine freiwillig unterzeichnete und datierte, vom Institution Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien eingeholt werden. Die Probanden müssen in der Lage sein, unerwünschte Ereignisse (AEs) zu melden, den Medikamentendosierungsplan und die Verwendung von Medikamenten zur Kontrolle von UEs zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

• Jede aktive oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (einschließlich aller Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen) oder Vorgeschichte von Syndromen, die systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderten, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.
• (nur Relatlimab-Arm) Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 × ULN sind zulässig, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 × ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 × ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem BMS Medical Monitor oder einem Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem medizinischen Monitor von Bristol Myers Squibb (BMS) oder einem Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.
• (Nur Relatlimab-Arm) Die Teilnehmer dürfen keine Myokarditis in der Vorgeschichte haben
• (nur Relatlimab-Arm) Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:
• Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
• Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung
• Klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte (wie ventrikuläre Tachykardie, schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) > 480 ms
• Vorgeschichte anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association (NYHA), Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte Venenthrombose usw.)
• Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
• Vorgeschichte von zwei oder mehr MIs ODER zwei oder mehr koronare Revaskularisationsverfahren
• (nur Relatlimab-Arm) LVEF-Beurteilung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) mit dokumentierter LVEF ≥ 50 % entweder durch TTE oder MUGA (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Laufender Bedarf an systemischen Kortikosteroiden. Inhalative Steroide sind jedoch erlaubt.
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Blasen-, Magen-, Brust-, Dickdarm- oder Gebärmutterhalskrebs/Dysplasie) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder während der Studienzeit voraussichtlich erforderlich sein.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen muss vor der Aufnahme eine Bildgebung des Gehirns (entweder MRT-Gehirn oder CT-Gehirn mit Kontrastmittel) durchgeführt werden.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung. Patienten, die kontinuierlich zusätzlichen Sauerstoff benötigen, sind ausgeschlossen.
• Verwendung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten (z. B. Influenza, Windpocken). usw.) innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn der Studientherapie.
• Aktive therapiebedürftige systemische Infektion, positive Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA).
• Bekannte positive Anamnese oder positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus oder Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Männer mit Partnerinnen (WOCBP), die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden
• Grunderkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments oder der Bestrahlung gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen verschleiern.
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit.