Profil mastných kyselin bez plazmy jako diagnostický nástroj pro akutní ischemickou mrtvici

Ischemická cévní mozková příhoda je třetí nejčastější příčinou úmrtí a hlavní příčinou dlouhodobé invalidity ve Spojených státech. Okamžitá léčba může hrát hlavní roli ve výsledku ischemické cévní mozkové příhody av mnoha případech může pomoci zlepšit prognózu. Jedním z faktorů ovlivňujících okamžitou léčbu je rychlá a přesná diagnostika ischemické cévní mozkové příhody.

I když zobrazovací techniky zůstávají primárním diagnostickým instrumentálním nástrojem, pokročilé zobrazovací studie mohou zpomalit rozhodování o léčbě a někdy jsou nedostupné. Navíc zobrazovací studie často nedokážou rozlišit mezi již existujícími lézemi a akutními nebo probíhajícími procesy. Další diagnostické a prognostické nástroje, jako jsou plazmatické biomarkery, tak budou prospěšné pro časnou léčbu ischemické cévní mozkové příhody. Důležité je, že jedinou terapeutickou léčbou ischemické cévní mozkové příhody schválenou FDA je podávání tPA během 3-4,5 hodin od začátku cévní mozkové příhody. Ideální biomarker pro ischemickou cévní mozkovou příhodu by tedy byl v tomto okně pro intravenózní trombolýzu snadno detekovatelný.

K dnešnímu dni je většina potenciálních studovaných biomarkerů mrtvice peptidové/proteinové povahy a nesplňují tento požadavek. Jedním z důvodů je, že hydrofilní substráty včetně peptidů a proteinů neprocházejí snadno hematoencefalickou bariérou (BBB). Je tedy nepravděpodobné, že by se peptidy/proteiny specifické pro mozek významně zvýšily v plazmě v terapeutických oknech akutních stavů mrtvice, ale spíše se budou pomalu zvyšovat během progrese mrtvice spojené se ztrátou integrity BBB. V důsledku toho se nejběžněji používané mozkově specifické proteinové biomarkery, včetně S100b a neuronově specifické enolázy, nezvyšují v plazmě před 10-18 hodinami a nekorelují s objemem infarktu před 24 hodinami po poranění. Mnoho dalších studovaných proteinů specifických pro mozek má podobná omezení, zatímco proteiny, jako je kopeptin zjištěný zvýšeným za podmínek akutní mrtvice, jsou vysoce nespecifické pro mozek a mohou sloužit jako obecnější marker fyziologického stresu. Dalším slibným přístupem je využití analýzy krevní genové exprese k identifikaci etiologie akutní ischemické cévní mozkové příhody. Avšak načasování měření exprese RNA, stejně jako dynamika exprese RNA, může přidat omezení tomuto přístupu, aby byl splněn požadavek na "ideální biomarker ischemické mrtvice".

Alternativně mohou tato omezení překonat lipidové biomarkery. Lipidy jsou hydrofobní a snadno přecházejí přes BBB, jsou velmi hojné, tvoří asi 10 % vlhké hmotnosti mozku, mají specifický profil mozku a změny v mozkových lipidech se vyvíjejí bezprostředně po ischemickém poškození. Nedávno byl pomocí cílené kvantifikace identifikován sfingolipid specifický pro mozek jako slibný biomarker pro akutní poškození mozku, což prokázalo proveditelnost použití lipidových biomarkerů k diagnostice mrtvice.

V současném projektu výzkumníci navrhují nový přístup využívající profilování volných mastných kyselin v plazmě jako biomarkeru pro ischemickou cévní mozkovou příhodu. Tento nový přístup je založen na dobře zdokumentovaných vlastnostech složení a metabolismu lipidů v mozku za podmínek akutní ischemie. Za prvé, mozek má jedinečný podpis složení fosfolipidových mastných kyselin, které se liší od plazmy a jiných tkání s jednou z nejvyšších koncentrací kyseliny arachidonové, dokosahexaenové a adrenové, které tvoří až 20 % mastných kyselin v mozku savců. Tyto polynenasycené mastné kyseliny jsou převážně esterifikovány v poloze sn-2 na fosfolipidech a jsou uvolňovány fosfolipázou z rodiny A2. Za druhé, lipidy tvoří více než polovinu suché hmotnosti lidského mozku, což z něj činí druhý největší orgán obsahující lipidy v těle po tukové tkáni, což představuje významný potenciální zdroj mastných kyselin. Za třetí, po akutním ischemickém poškození jsou mozkové fosfolipázy (převážně rodina A2) okamžitě aktivovány, což vede k rychlému (během minut) uvolnění polynenasycených mastných kyselin z polohy sn-2 z fosfolipidů ve volné formě. Vzhledem k hydrofobnosti mastných kyselin jsou snadno propustné pro BBB a očekává se, že se najdou v plazmě. Za čtvrté, dietní mastné kyseliny cirkulují v esterifikované formě, zatímco volné mastné kyseliny uvolňované z tukové tkáně mají odlišný profil mastných kyselin, díky čemuž jsou volné mastné kyseliny v mozku odlišitelné od jiných zásob mastných kyselin v plazmě.

Jedinou léčbou ischemických mrtvic schválenou FDA je tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA, také známý jako IV rtPA, podávaný intravenózně do paže), podávaný během 3-4,5 hodin od začátku mrtvice. tPA funguje tak, že rozpouští sraženinu a zlepšuje průtok krve do části mozku, která je zbavena průtoku krve. I když zobrazovací techniky zůstávají primárním diagnostickým instrumentálním nástrojem, pokročilé zobrazovací studie mohou zpomalit rozhodování o léčbě a někdy jsou nedostupné. Navíc zobrazovací studie často nedokážou rozlišit mezi již existujícími lézemi a akutními nebo probíhajícími procesy. Další diagnostické a prognostické nástroje, jako jsou plazmatické biomarkery, tak budou prospěšné pro časnou léčbu ischemické cévní mozkové příhody.