Profil freier Fettsäuren im Plasma als diagnostisches Instrument für akuten ischämischen Schlaganfall

Der ischämische Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache und die häufigste Ursache für langfristige Behinderungen in den Vereinigten Staaten. Eine sofortige Behandlung kann eine wichtige Rolle für das Ergebnis eines ischämischen Schlaganfalls spielen und in vielen Fällen helfen, die Prognose zu verbessern. Einer der Faktoren, die eine sofortige Behandlung bewirken, ist eine schnelle und genaue Diagnose des ischämischen Schlaganfalls.

Obwohl bildgebende Verfahren nach wie vor das primäre diagnostische Instrumentalinstrument sind, können fortgeschrittene bildgebende Studien Managemententscheidungen verzögern und sind manchmal nicht verfügbar. Darüber hinaus können bildgebende Untersuchungen oft nicht zwischen vorbestehenden Läsionen und akuten oder laufenden Prozessen unterscheiden. Daher werden zusätzliche diagnostische und prognostische Instrumente wie Plasma-Biomarker für die frühzeitige Behandlung des ischämischen Schlaganfalls von Vorteil sein. Wichtig ist, dass die einzige von der FDA zugelassene therapeutische Behandlung für ischämischen Schlaganfall die Verabreichung von tPA innerhalb von 3–4,5 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls ist. Somit wäre der ideale Biomarker für ischämischen Schlaganfall innerhalb dieses Fensters für intravenöse Thrombolyse leicht nachweisbar.

Bis heute sind die meisten untersuchten potenziellen Schlaganfall-Biomarker Peptid-/Proteinnatur und erfüllen diese Anforderung nicht. Einer der Gründe ist, dass hydrophile Substrate, einschließlich Peptide und Proteine, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​nicht leicht passieren. Daher ist es unwahrscheinlich, dass gehirnspezifische Peptide/Proteine ​​im Plasma innerhalb der therapeutischen Fenster von akuten Schlaganfallzuständen signifikant erhöht werden, sondern werden während des Fortschreitens des Schlaganfalls, der mit dem Verlust der BHS-Integrität verbunden ist, langsam erhöht. Infolgedessen steigen die am häufigsten verwendeten gehirnspezifischen Proteinbiomarker, einschließlich S100b und neuronenspezifischer Enolase, im Plasma nicht vor 10–18 Stunden an und korrelieren nicht mit dem Infarktvolumen vor 24 Stunden nach der Verletzung. Viele andere untersuchte gehirnspezifische Proteine ​​weisen ähnliche Einschränkungen auf, während Proteine ​​wie Copeptin, die unter akuten Schlaganfallbedingungen erhöht gefunden wurden, höchst unspezifisch für das Gehirn sind und als allgemeinerer Marker für physiologischen Stress dienen können. Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Nutzung der Blutgenexpressionsanalyse zur Identifizierung der Ätiologie des akuten ischämischen Schlaganfalls. Das Timing der RNA-Expressionsmessung sowie die Dynamik der RNA-Expression können diesem Ansatz jedoch Einschränkungen hinzufügen, um die Anforderung „des idealen ischämischen Schlaganfall-Biomarkers“ zu erfüllen.

Alternativ können Lipid-Biomarker diese Einschränkungen überwinden. Lipide sind hydrophob und passieren leicht die BBB, sind sehr reichlich vorhanden und machen etwa 10 % des Nassgewichts des Gehirns aus, haben ein gehirnspezifisches Profil, und Veränderungen in den Gehirnlipiden entwickeln sich unmittelbar nach einer ischämischen Verletzung. Kürzlich wurde mithilfe einer gezielten Quantifizierung ein gehirnspezifisches Sphingolipid als vielversprechender Biomarker für akute Hirnschäden identifiziert, was die Machbarkeit der Verwendung von Lipid-Biomarkern zur Diagnose von Schlaganfällen demonstriert.

Im aktuellen Projekt schlagen die Forscher einen neuartigen Ansatz vor, bei dem die Bestimmung von freien Fettsäuren im Plasma als Biomarker für ischämischen Schlaganfall verwendet wird. Dieser neuartige Ansatz basiert auf gut dokumentierten Merkmalen der Lipidzusammensetzung und des Metabolismus des Gehirns unter akuten Ischämiebedingungen. Erstens hat das Gehirn eine einzigartige Signatur der Phospholipidfettsäurezusammensetzung, die sich von Plasma und anderen Geweben mit einer der höchsten Arachidon-, Docosahexaen- und Adreninsäurekonzentrationen unterscheidet, die bis zu 20 % der Fettsäuren im Gehirn von Säugetieren ausmachen. Diese mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind hauptsächlich in sn-2-Position an Phospholipiden verestert und werden von einer Phospholipase der A2-Familie freigesetzt. Zweitens machen Lipide mehr als die Hälfte des Trockengewichts im menschlichen Gehirn aus, was es nach dem Fettgewebe zum zweitgrößten lipidhaltigen Organ im Körper macht und somit eine bedeutende potenzielle Quelle für Fettsäuren darstellt. Drittens werden bei einer akuten ischämischen Verletzung Gehirn-Phospholipasen (vorwiegend A2-Familie) sofort aktiviert, was zu einer schnellen (innerhalb von Minuten) Freisetzung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus der sn-2-Position aus Phospholipiden in der freien Form führt. Aufgrund der Hydrophobizität von Fettsäuren sind sie für BBB leicht permeabel und es wird erwartet, dass sie im Plasma gefunden werden. Viertens werden Nahrungsfettsäuren in der veresterten Form zirkuliert, während aus Fettgewebe freigesetzte freie Fettsäuren ein anderes Fettsäureprofil haben, was freie Fettsäuren des Gehirns von anderen Fettsäurepools im Plasma unterscheidbar macht.

Die einzige von der FDA zugelassene Behandlung für ischämische Schlaganfälle ist Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA, auch bekannt als IV-rtPA, verabreicht durch eine IV im Arm), der innerhalb von 3 bis 4,5 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls verabreicht wird. tPA wirkt, indem es das Gerinnsel auflöst und den Blutfluss zu dem Teil des Gehirns verbessert, dem der Blutfluss entzogen wird. Obwohl bildgebende Verfahren nach wie vor das primäre diagnostische Instrumentalinstrument sind, können fortgeschrittene bildgebende Studien Managemententscheidungen verzögern und sind manchmal nicht verfügbar. Darüber hinaus können bildgebende Untersuchungen oft nicht zwischen vorbestehenden Läsionen und akuten oder laufenden Prozessen unterscheiden. Daher werden zusätzliche diagnostische und prognostische Instrumente wie Plasma-Biomarker für die frühzeitige Behandlung des ischämischen Schlaganfalls von Vorteil sein.