Perfil de ácidos grasos libres de plasma como herramienta de diagnóstico para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

El accidente cerebrovascular isquémico es la tercera causa principal de muerte y la principal causa de discapacidad a largo plazo en los Estados Unidos. El tratamiento inmediato puede desempeñar un papel importante en el resultado del accidente cerebrovascular isquémico y puede ayudar a mejorar el pronóstico en muchos casos. Uno de los factores que afectan el tratamiento inmediato es un diagnóstico rápido y preciso del accidente cerebrovascular isquémico.

Aunque las técnicas de imagen siguen siendo la principal herramienta instrumental de diagnóstico, los estudios de imagen avanzados pueden retrasar las decisiones de tratamiento y, en ocasiones, no están disponibles. Además, los estudios de imagen a menudo no pueden discriminar entre lesiones preexistentes y procesos agudos o en curso. Por lo tanto, las herramientas adicionales de diagnóstico y pronóstico, como los biomarcadores plasmáticos, serán beneficiosas para el tratamiento temprano del accidente cerebrovascular isquémico. Es importante destacar que el único tratamiento terapéutico aprobado por la FDA para el accidente cerebrovascular isquémico es la administración de tPA dentro de las 3 a 4,5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular. Por lo tanto, el biomarcador ideal para el accidente cerebrovascular isquémico sería fácilmente detectable dentro de esta ventana para la trombólisis intravenosa.

Hasta la fecha, la mayoría de los posibles biomarcadores de accidente cerebrovascular estudiados son de naturaleza peptídica/proteica y no cumplen este requisito. Una de las razones es que los sustratos hidrofílicos, incluidos los péptidos y las proteínas, no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica (BBB). Por lo tanto, es poco probable que los péptidos/proteínas específicos del cerebro aumenten significativamente en el plasma dentro de las ventanas terapéuticas de las condiciones de accidente cerebrovascular agudo, sino que aumentarán lentamente durante la progresión del accidente cerebrovascular asociado con la pérdida de integridad de BBB. Como resultado, los biomarcadores de proteínas específicos del cerebro más utilizados, incluidos S100b y la enolasa específica de neuronas, no aumentan en el plasma antes de las 10 a 18 horas y no se correlacionan con el volumen del infarto antes de las 24 horas posteriores a la lesión. Muchas otras proteínas específicas del cerebro estudiadas tienen limitaciones similares, mientras que las proteínas como la copeptina que se encuentran elevadas en condiciones de accidente cerebrovascular agudo son muy inespecíficas para el cerebro y pueden servir como un marcador más general de estrés fisiológico. Otro enfoque prometedor es la utilización del análisis de expresión génica en sangre para identificar la etiología del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Sin embargo, el momento de la medición de la expresión del ARN, así como la dinámica de la expresión del ARN, pueden agregar limitaciones a este enfoque para cumplir con el requisito del "biomarcador de accidente cerebrovascular isquémico ideal".

Alternativamente, los biomarcadores de lípidos pueden superar estas limitaciones. Los lípidos son hidrofóbicos y cruzan fácilmente la BBB, son muy abundantes y representan aproximadamente el 10% del peso húmedo del cerebro, tienen un perfil específico del cerebro y las alteraciones en los lípidos cerebrales se desarrollan inmediatamente después de la lesión isquémica. Recientemente, utilizando una cuantificación dirigida, se identificó un esfingolípido específico del cerebro como un biomarcador prometedor para el daño cerebral agudo, lo que demuestra la viabilidad del uso de biomarcadores de lípidos para diagnosticar un accidente cerebrovascular.

En el proyecto actual, los investigadores proponen un enfoque novedoso de utilizar el perfil de ácidos grasos libres en plasma como biomarcador para el accidente cerebrovascular isquémico. Este enfoque novedoso se basa en características bien documentadas de la composición y el metabolismo de los lípidos cerebrales en condiciones de isquemia aguda. Primero, el cerebro tiene una firma única de composición de ácidos grasos de fosfolípidos que es diferente del plasma y otros tejidos con una de las concentraciones más altas de ácido araquidónico, docosahexaenoico y adrénico, que constituyen hasta el 20% de los ácidos grasos en el cerebro de los mamíferos. Estos ácidos grasos poliinsaturados se esterifican principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos y son liberados por una fosfolipasa de la familia A2. En segundo lugar, los lípidos constituyen más de la mitad del peso seco del cerebro humano, lo que lo convierte en el segundo órgano del cuerpo que más lípidos contiene después del tejido adiposo, lo que representa una importante fuente potencial de ácidos grasos. En tercer lugar, tras una lesión isquémica aguda, las fosfolipasas cerebrales (predominantemente de la familia A2) se activan inmediatamente, lo que conduce a una liberación rápida (en cuestión de minutos) de ácidos grasos poliinsaturados desde la posición sn-2 de los fosfolípidos en forma libre. Debido a la hidrofobicidad de los ácidos grasos, son fácilmente permeables para BBB y se espera que se encuentren en el plasma. En cuarto lugar, los ácidos grasos de la dieta circulan en forma esterificada, mientras que los ácidos grasos libres liberados del tejido adiposo tienen un perfil de ácidos grasos diferente, lo que hace que los ácidos grasos libres del cerebro se distingan de otras reservas de ácidos grasos en el plasma.

El único tratamiento aprobado por la FDA para los accidentes cerebrovasculares isquémicos es el activador tisular del plasminógeno (tPA, también conocido como IV rtPA, administrado por vía intravenosa en el brazo), administrado dentro de las 3 a 4,5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular. El tPA funciona disolviendo el coágulo y mejorando el flujo sanguíneo a la parte del cerebro que está privada de flujo sanguíneo. Aunque las técnicas de imagen siguen siendo la principal herramienta instrumental de diagnóstico, los estudios de imagen avanzados pueden retrasar las decisiones de tratamiento y, en ocasiones, no están disponibles. Además, los estudios de imagen a menudo no pueden discriminar entre lesiones preexistentes y procesos agudos o en curso. Por lo tanto, las herramientas adicionales de diagnóstico y pronóstico, como los biomarcadores plasmáticos, serán beneficiosas para el tratamiento temprano del accidente cerebrovascular isquémico.